流动化学：现代API开发与制造的放大解决方案

原创： TS

流动化学是一种具有成本效益的技术，曾被认为是“专家专用”的化学合成方法，目前已经越来越普及，不仅可以提高反应的安全性和灵活性，还能提高产品的质量。

在原料药的合成中，已经有大量的案例报道，详见: 连续流反应在原料药合成中的应用?(点击浏览)

然而，并不是所有的化学反应在流动条件下都能表现得更好，前提条件是需要评估API工艺采用传统的间歇式和流动化学是否会更好地执行，不仅取决于放大的工艺，而且还涉及到反应设备和专业知识。

流动化学实现更好的控制和重现性

传统上，原料药的制备是批量生产的，反应试剂添加到反应釜中，通过特定的反应条件形成所需的目标产物。如果批量增加，为保持API关键质量属性一致，或许需要优化或重新设计合成工艺，例如混合时间，加料时间和反应时间等，通过小试实验确定的工艺参数，随着反应设备和规模变化，参数可能需要重新进行调整。

如果出现这种情况，影响了产品的收率，产品质量及副产物增多，导致放大批生产失败，会给药物开发时限带来严重的影响，不仅延误了物料的供应，还会造成数百万美元的产品损失。

在流动化学中，起始原料、溶剂和试剂是通过流动反应器进行传递的，在这个过程中，随着反应物料的加入，同时对加热和冷却套进行调节，然后确定影响产品质量和产量的反应参数，并筛选任何相互依存关系，以确定参数范围和相互依赖性，以得到目标规格的产品。一旦完成，即明确了工艺参数的范围，可以容易的进行工艺放大，不影响产品质量。

通过连续操作，可以立即看到流出反应器时的产品的影响，甚至可以快速的考察工艺参数，收集工艺数据，了解工艺参数变化时会对反应带来哪些影响，在大多数情况下，流动化学能够提高产率。

例如在传统的反应釜中，反应体系不同的位置，可能存在完全不同的反应条件，如反应浓度，温度等过高或过低，将可能导致副产物的形成，造成收率的降低。

由于流动化学工艺过程可以精确的调整反应条件，反应液更加均一，因此有效的控制副产物的形成及提高反应收率，节省了精制工序的成本和额外的原材料费用。

因此，在药物临床开发的各个阶段，流动化学能够从小批量到大规模生产始终如一的生产质量稳定产品。

放大生产：间歇式与连续流对比

当进行批量放大时，如由10批次增加至20批次，运行时间将增加两倍，当然这也取决于反应釜的大小是否合适，或是否可以更换更大的反应釜来操作，这一过程存在一些不确定的因素，如温度，混合情况等如何在新的设备中运行。

然而，通过流动化学开发一个工艺的同时，工厂可以识别反应类型，判断是否满足流动化学的需求，典型的，与传统的间歇式生产设备相比，流动式操作工厂反应设施体积会更小一些。

如果需要采用流动反应进行放大，则在流动设备中有两种选择：要么延长流动设备运行时间，要么增加同样的流动反应设备，尽管这在流动化学工厂中是有限制的，但与传统工厂相比，添加设备意味着必须为大型反应釜腾出更大的空间。

流动化学的放大生产需要具有适当的技术、设备和技能，此外还需要超越化学的能力，如连续分析、过程技术、建模技巧和流动设备工程。

流动化学有助于扩大规模，但它适合所有原料药吗？

虽然流动化学可以用来进行工艺放大，但它并不适合所有的反应类型。使用流动化学需要广泛的专业知识，以确定一个合成是否可以从间歇式过渡到流动式，需要作出哪些调整，以持续和安全的扩大规模。

确定一个工艺是否可应用流动化学，需考虑所使用的化学物质、原材料的性质和各自的反应的特点，例如，是否反应进行的很慢，原料和试剂的毒性较小？或者是快速放热的反应？在化学合成路线中使用危险/不稳定的试剂时，流动化学特别有用。

传统的API制造设备中，不能提供所需的混合速率和换热能力，以大规模的安全的使用这些试剂。相反，因为流动反应器小得多，它们允许更精确的控制和检测温度。较小的占地面积和较高的加工强度意味着流动装置不仅更快，而且使用更少的溶剂，使其更经济，这与它能够在较短的时间内生产更多体积的能力相结合，可以降低资本成本和生产时间。

FDA已经开始鼓励制药行业应用连续制造，以顺应新药研发的发展，并以高质量和可接受的成本提供越来越多的新原料药。这种新兴技术可以促进规模化，提高产品质量，甚至解决制药公司面临的最大挑战，如药品短缺和召回。

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