微流体使智能微胶囊能够实现量身定制的递送和控制释放（下）

4.用于控制释放的微流体辅助智能微胶囊

到达指定位置后，控制胶囊在膜上的释放是最终交付的必要步骤。欧洲指令（3AQ19a）提供的控制释放的定义是，当受到特定刺激时，在指定的时间间隔内分配密封剂。控制释放的基本机制对于设计释放曲线和释放程序至关重要。本章以释放机制为起点，介绍了由智能全膜和智能开关门以及释放动力学调整的受控释放程序。

基于膜破裂的智能微胶囊用于爆裂释放。释放机制包括溶解、崩解、膨胀和渗透，有助于基于膜的破裂，导致爆裂释放。膜破裂的变化分为化学和物理变化。

化学变化包括交联的化学裂解和引发解聚。例如，具有由核酸桥交联的富含胞嘧啶外壳的微胶囊可以在pH 5.0下进行切割，导致外壳分解和pH触发的胶囊释放。使用多酚单宁酸作为交联剂制备超分子微凝胶，所得智能微凝胶由于在高pH下脱质子化诱导的分解而表现出pH响应性爆发释放。此外，通过外壳降解产生了pH酶延迟结肠靶向递送，其中约20%的蛋白质在胃和小肠液中释放，约58%在含有β-葡萄糖苷酶的结肠液中释放。此外，具有可解聚膜的载体通过在所需刺激下解聚外壳来提供可调的触发释放。使用聚邻苯二甲醛作为可解聚聚合物，制备了氟化物响应性微胶囊，其中氟化物暴露导致端盖断裂、从头到尾快速解聚和胶囊释放。一氧化氮（NO）表达随着肠道炎症而增加，可用于通过将益生菌嵌入聚γ-谷氨酸微胶囊来设计NO响应性递送。如图10（a）所示，外壳的解离伴随着NO转化为三氧化二氮，并与交联剂邻苯二胺发生不可逆反应，使益生菌能够快速释放以应对NO。

物理变化，包括溶胀/去溶胀或渗透诱导的破裂、熔融/溶解诱导的分解和机械诱导的破碎，为触发释放提供了一种替代策略，避免了对具有多种功能的复杂壳合成的需要。例如，创造了具有水触发释放的水凝胶外壳，其中吸水导致水凝胶膨胀约40%，从而释放包封的杀生物剂。利用渗透特性增加膜的尺寸和厚度，制造了具有超薄外壳（0.83-2.80微米）的亚毫米胶囊，并很容易压缩破裂，释放出用于化妆品应用的密封剂。受喷射植物喷射种子的启发，生产了具有PNIPAM外壳的微胶囊，并实现了热触发喷射释放，由于内部压力的增加，这种微胶囊可以在更高的温度下收缩和破裂。使用棕榈油基外壳，当温度高于熔点38°C，如图10（b）所示。通过将虫胶聚合物掺入壳中，制备了具有pH触发释放的微胶囊，因为羧基被电离，壳最终在碱性pH下溶解，用于靶向肠道释放。一个有趣的设计是使用热诱导微裂纹释放活性材料，用于制备应用于重金属离子去除的氨基官能化膜。

传统的单刺激触发微胶囊通常表现出突发释放，这可能不适合某些应用，如口服给药。开发具有多种刺激的微胶囊至关重要。这可以通过将多种刺激响应材料或颗粒掺入聚合物壳中来实现。例如，通过将光热金纳米颗粒嵌入热敏聚合物膜中，产生了光响应和热响应聚合物体。同样，通过首先构建pH响应的壳聚糖交联膜，然后将磁性纳米颗粒和丙烯酰胺亚微球掺入其中，制备了多刺激响应微胶囊，如图10（c）所示。

4.2.2具有基于膜的渗透性改变的微胶囊，用于持续释放。将包封的活性材料长时间保持在一定浓度和预定速率，而不是突然释放，这一点非常重要，特别是对于药物给药。用于持续释放的载体通常设计有可调的渗透性膜，作为控制扩散进出的守门人。直接制造膜作为扩散屏障是实现持续释放的简单方法。此外，导致网眼尺寸变化的释放机制，包括膨胀、渗透和部分降解，有助于基于膜的渗透性改变以实现持续释放。

直接制造膜作为扩散屏障会影响密封剂的扩散速率，从而实现持续释放。值得注意的是，调整外壳厚度是控制持续释放的一种简单方法。例如，通过调节单体的浓度，厚度从70 nm调节到150 nm，持续释放的时间从3个月控制到5个月。可生物降解的壳，如可生物降解材料PLA、PLGA、和紫杉醇、也被用于控制壳厚度，从而影响包封剂的持续释放扩散速率。在降解过程中，局部环境条件，如pH值，会影响降解速率，需要考虑。值得一提的是，核心成分可以增加扩散路径，从而延长包封物质的释放时间。正如Kim等人所报道的那样，具有水凝胶核心的微胶囊在最初的几分钟内没有释放，而没有水凝胶核心的对照组在35秒内立即释放了一半的胶囊。由于出色的吸水能力，水凝胶是持续释放膜材料的良好候选者。尽管大网眼水凝胶的固有网络结构能够进行分子交换，但水凝胶微胶囊不太适合释放小分子以实现持续释放。为了解决这个问题，Hu等人制造了具有两层不同外壳的微胶囊，实现了亲水性小分子罗丹明6G.的显著缓慢释放功能材料与刺激诱导的膜构象变化和渗透性改变的结合赋予了载体可调的尺寸选择性渗透截止阈值。通过识别不同的刺激，如pH值、温度、和光照，可以改变渗透性。如图10（d）所示，使用具有体积相变温度（VPTT）特性的聚（N，N-二乙基丙烯酰胺）作为中间相，溶胀程度随着温度的升高而逐渐降低，形成网眼尺寸小、渗透性低的塌陷网络。定量地说，由于渗透性随温度的变化，膜的网眼尺寸在4°C和25°C时分别在2.8 nm和4.6 nm之间。膜的截止阈值可以通过调节功能单体的摩尔质量来控制。理论上，影响VPTT变化的因素可用于控制热响应聚合物的膨胀和收缩，从而控制渗透性。在此基础上，制备了葡萄糖响应性微胶囊。Zhang等人采用3-丙烯酰胺基苯基硼酸作为葡萄糖传感器，带电形式能够与葡萄糖稳定形成络合物，这改变了解离平衡，并将PNIPAM的VPTT转移到更高的温度，导致葡萄糖诱导的溶胀。或者，通过pH诱导的聚电解质质子化/去质子化，膜中的溶胀/收缩变化可能负责控制渗透性。一个有趣的设计是使用具有pH响应溶胀特性的聚丙烯酸来制造增压室，为药物室的释放提供驱动力。

基于膜的渗透性改变的最大优点是，与基于膜的破裂相比，它可以避免壳体的不可逆变化和结构损伤，这在设计可逆和动态可调的释放时非常重要。如图11所示，使用硫烯聚合，制备了聚酸酐微胶囊，然后在其水性环境中水解，产生了带有连接羧酸的交联聚酸微胶囊，使微胶囊具有pH响应特性。更重要的是，酸酐在高pH值下的脱质子化增加了膜的网眼尺寸和亲水性，增加了渗透性，导致膜的无损和可逆膨胀。此外，即使在室温下真空干燥后，动态膜也可以在不可渗透和可渗透之间多次切换。

4.2.3程序化顺序释放的组合释放曲线尽管智能微胶囊在不同刺激条件下实现了可控释放并扩大了应用领域，但它们可能无法满足特殊条件下的可控顺序释放要求。尽管通过提供一种简单的顺序释放方法来控制壳厚度，但它将释放时间从2分钟延迟到15分钟，壳厚度从500纳米延迟到4μm。通过灵活的设计和组合释放机制制造具有程序化顺序释放的微胶囊非常重要。

通常，程序化序列释放可以通过设计具有核壳结构或多室结合不同释放机制的智能微胶囊来实现。如图12（a）所示，通过将游离药物包封在壳中并将载药纳米颗粒包封在芯中，设计了具有突发持续释放的纳米级微胶囊。由于壳聚糖壳的分解，游离药物可以快速释放，而载药PLGA纳米颗粒由于PLGA的降解而提供了二次持续释放。另一种顺序释放的方法是利用多室微胶囊。Xu等人开发了pH和温度响应的微胶囊，外壳中含有疏水性物质，核心中含有亲水性物质，可与不同的刺激物一起实现顺序释放。考虑到具有多隔室的智能微胶囊用于程序化顺序释放，制备了胶囊中胶囊结构（壳聚糖外壳和PEGDA外壳），实现了第一次酸触发的突发释放，随后实现了可持续释放。同样，生产了具有PEG-b-PLA二嵌段共聚物双层的聚合物中聚合物组，以实现程序化释放。使用负载PLA均聚物的双层作为外膜，可以从最内层到最外层顺序破裂膜，控制核心材料的释放。将PLA均聚剂掺入双层可以提高机械和化学稳定性，即使在高渗冲击下也能防止膜破裂。利用相分离产生的具有复杂结构的Janus微粒的优势，具有不同降解特性的多相Janus系统实现了区域药物装载和程序释放。如图12（b）所示，将相变材料引入不同的入口以制造液滴，并通过调节微流体系统中的界面张力来改变结构，从而实现程序化降解和释放。

4.2.4具有基于门的控制释放的智能微胶囊具有智能开/关的微胶囊通常是通过使用智能聚合物材料或微球作为智能门的“接枝”和“接枝”方法制造的。微胶囊的最终基质没有环境响应，控释性能仅取决于突然的正响应或负响应门。正向响应门控在遇到刺激时会增加渗透率，而负向响应门控则表现出相反的特性。

根据栅极材料是在膜形成后还是在膜形成过程中加入的，智能栅极的制造方法可分为两类：“接枝”技术和“混合”技术。尽管人们已经集中精力通过本体接枝或共混来突出智能门控膜，但只有少数文章关注微流体辅助的智能门控膜用于控制释放。需要提前澄清的一点是，多孔微胶囊不是本节的重点，尽管在其他论文中它们可能被称为智能门控多孔颗粒。考虑到散装混合过程可以在有限的空间内分离，例如微流体制造的乳液液滴的薄中间层，因此有可能构建具有智能门控的微胶囊。一个例子是Kim等人制造的具有分子极性和温度依赖性渗透性的微流体制备的W/O/W乳液模板智能微胶囊。通过将十二烷醇、丙烯酸月桂酯（LA）和三羟甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯（ETPTA）的三元混合物作为中间油相混合，LA和ETPTA在光聚合时形成聚合物框架，同时用液体十二烷醇填充连续的空隙。连续十二烷醇作为智能门，当高于十二烷醇的熔点时，选择性地允许可溶于熔融十二烷醇中的分子扩散穿过膜。同样，使用十二烷醇连续纳米通道作为跨膜转运的智能门（图13），智能微胶囊在近红外激光照射下显示出高性能的光热加热，这归因于核心中的聚多巴胺纳米颗粒，并实现了按需药物释放。

4.3释放动力学

通过研究释放动力学，可以控制和设计用于靶向递送的密封剂的最佳释放。各种因素影响微胶囊的释放动力学，包括生产条件和形态。例如，不同的生产方法，如微流体和批量制造，会导致不同的释放动力学。由于尺寸分布均匀，微流控微胶囊的初始爆发和释放速率比传统微胶囊慢。尺寸和尺寸分布也起着重要作用。与较小的微胶囊相比，具有精细尺寸分布的较大微胶囊显示出较少的初始爆发和较长的释放过程，这归因于较长的扩散路线和较小的表面积体积比。此外，结构和形态会影响释放动力学。与具有相同包封直径的单层微粒相比，核壳微胶囊的初始释放速率更高，这可能是由于核壳结构的表面积与体积比更大。微胶囊内的不同隔室表现出不同的释放动力学，与外壳相比，内部隔室的释放速率较慢，受物理渗透压和扩散距离的影响。此外，微胶囊壳的结构，如孔的厚度和表面覆盖率，会影响释放动力学，较厚的膜和较小的孔表面覆盖率表现出更高的爆发释放和更短的释放时间。

数学模型对释放动力学非常有帮助，因为它们可以预测靶位点之前的释放过程并测量重要的物理参数，这使得它们在不同的靶递送动力学中得到了广泛的应用。各种数学方程用于描述活性材料的动力学释放，如表7所示。在这些动力学方程中，零阶、一阶、和Higuchi模型是最常用的。例如，包封柠檬醛的藻酸盐微胶囊表现出一级模型很好地描述的释放特性，能够持续释放。具有亲水性生物活性的可生物降解微胶囊随着膜的降解表现出长期释放，具有双指数功能。然而，由于复杂性和对相关因素的敏感性，没有一个单一的方程被普遍接受来准确描述释放动力学。

5.结论和展望

总之，对于智能微胶囊来说，重要的一步不仅是根据最终应用选择包封载体进行包封，还包括靶向递送和控释，包括释放位点和模式。基于液滴的微流体技术为制造微胶囊提供了最有效的方法，因为它在低能量需求的微米尺度上精确地操纵流体。在这篇综述中，我们讨论了微流体辅助微胶囊从液滴制造和载体系统到靶向递送和控制释放的过程。尽管在探索智能微胶囊方面取得了重大进展，但还需要进一步努力，使微胶囊具有高通量生产率、优异的机械性能、出色的主动靶向功能和可控的释放性能。

首先，实现“智能靶向”是微胶囊靶向递送的一个关键方面。尽管人们已经做出了相当大的努力，通过磁场或电场等外力提高靶向效率，但对通过宿主-客体或配体-受体化学进行主动靶向的重视相对有限。外部刺激，如浓度或温度的梯度扩散，也有望诱导靶向递送。然而，利用智能进行目标定位和货物交付的“基于机器人”交付的例子很少。因此，人工智能的集成对于简化机器人设计和加强基于机器人的交付策略的制造势在必行。此外，机器学习可以刺激配体的设计和筛选，从而有效地促进靶向递送。

其次，生产率提升领域带来了巨大的机遇。尽管微流体技术（如并行或多层设备）取得了进步，但提高智能微胶囊的生产率仍然受到限制，特别是在实际领域，如由于广泛的颗粒需求而提高石油采收率。此外，目前的高通量设备大多提高了单乳液模板微胶囊的生产率，但由于外壳材料的妥协，这在某种程度上受到了“智能”性能的限制。在工业应用文献中，使用高通量设备生成多室微胶囊或微粒的例子很少。利用计算机科学和可训练的统计模型，机器学习已成为基于设计参数预测液滴发生器性能和流型的关键工具。这种能力减少了昂贵的设计迭代，弥合了专家和最终用户之间的知识差距。机器学习在自动化微流体设计、优化操作和促进生产系统的扩展方面显示出巨大的潜力，从而实现高通量生产。

最后，为了提高加载效率，一种有前景的解决方案是将基于液滴的微流体技术与多种自组装方法相结合，如超分子主客体化学。此外，目前对配备智能门的微胶囊的研究主要依赖于多步合成过程，这往往会影响封装效率。或者，块状纳米颗粒与微流体辅助乳化的结合在靶向递送和定量释放方面具有巨大的潜力。总体而言，制造具有主动靶向性能的智能微胶囊，可能被制成人工智能颗粒，设想了各种实际应用。

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