类器官芯片的意义及应用价值

一般而言，一款新药的诞生，需要历经选择药物作用靶点、确定先导化合物、选定候选药物、在动物上开展安全性和有效性评估、在人体上进行临床试验等一系列过程。

我们现在药物研发主要基于分子、细胞、动物而得出的，要经过动物到人这个过程，而不能直接在人体上进行试验，因为会涉及到药物毒性、有效性问题，但是动物模型跟人，还是相差很远。因此，非常需要一个可以接近人体的疾病模型，以此来降低新药研发成本和缩短研发时间。

类器官的应用可以大大提高药物的研发效率。

类器官是什么

顾名思义，类器官即类似于真实器官。

类器官是利用干细胞的自我更新和分化能力,在体外培养形成的一种微小组织器官类似物,在很大程度上具有体内相应器官的功能。

类器官弥补了传统研究中细胞简单模型与动物复杂模型的不足,为生命体关键功能研究提供了重要实验基础,已成为当前研究热点,并在疾病机理研究,药物筛选,再生医学,生物材料评价等方面具有重大理论意义和应用前景。

以iPSC分化来源的肝脏类器官为例

iPSCs具有无限扩增及向各个细胞类型分化的多能性。从PSCs中生成组织特异细胞类型的方案有助于开发研究人类发育和疾病的新型体外模型，为药物发现和细胞治疗开辟了新的途径，肝脏主要包括肝细胞、胆管细胞、内皮细胞、星状细胞及免疫细胞等,是遗传和感染性疾病及药物毒副作用的主要靶点。在过去十年内，研究者利用优化各种3D培养条件，建立了iPSCs来源的各种肝脏细胞类型的类器官模型。

类器官从2018-2020年连续3年出现在国家自然科学基金项目指南，也被列为“十四五”国家重点研发计划重点专项。由于类器官可以模拟体内真实器官的三维结构与功能，为精准医疗提供了全新的研究方法和治疗手段，在一系列生物学与生物医学中都有着广阔的应用前景，我们有理由期待未来类器官将在生物学及临床医学研究领域发挥越来越大的作用。

类器官芯片是什么

类器官芯片（Organoids-on-Chips）是将“类器官”和“器官芯片”两种生命科学和工程学领域前沿技术相结合，所缔造的次世代高通量、高仿生体外模型构建平台，在新药研发、疾病建模和个体化精准医疗等领域具有广泛应用。含有某个器官特有的多种细胞类型，与人类器官拥有高度相似的组织学和基因型特征，并部分重现该器官的特有生理功能。

类器官芯片作为一个新兴的领域,旨在使类器官变得更易于操作和可控,从而尽可能全面地反映人体内部复杂的内环境。类器官芯片以微型结构为特征,具有高通量和高灵敏度的特点,可集成类器官的分选、培养、观察、刺激诱导、检测分析等一系列实验过程于一体,应用于发育或疾病模型的构建、药物研发、免疫反应治疗、微生物感染等多个生物领域中,使临床的治疗方案更具有预测性并大大提高了实验的效率。

类器官芯片的应用价值

器官发育模型的构建及发育生物学的研究

类器官芯片可准确模拟靶器官的组织结构,将微通道作为可溶性因子的来源与分布途径,控制ECM中生化浓度梯度的分布,诱导类似体内组织区域化。细胞间相互作用在维持内环境稳定和信号转导等方面非常重要,类器官芯片运用集成培养腔可体外模拟多器官之间的相互作用。

疾病模型的构建及应用研究

疾病模型构建是癌症研究的一大难点,包括肿瘤发生发展、发育障碍、微生物感染等。在类器官芯片上培养患者来源的肿瘤细胞或者iPSCs,在构建特异性疾病模型方面具有很大的潜力,能实现患者“个性化”治疗。

药物开发和研究

药物研发需要考虑药物的药代动力学、毒副作用、递送系统效率等,但由于缺乏实际可控的临床模型而使药物研发过程变得昂贵而漫长。类器官芯片基于其高通量、集成度高、重现性等优点可减少药物研发成本,被广泛运用在药物筛选和药物分析等领域。

免疫反应

类器官在培养过程中会丢失一部分免疫细胞、关键基质细胞和细胞因子,这会限制患者来源的类器官在化疗和靶向药物筛选中的功能测试。研究表明癌症和免疫细胞的相互作用具有个体差异和器官差异性,因此通过类器官芯片共培养肿瘤类细胞和免疫细胞,并通过微流控模拟肿瘤微环境和捕捉细微动态的变化,或许能克服这一困境。

类器官的优势在于高仿真性，具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能，不过在更高仿生度、可控性、可重复性上具有局限；而器官芯片在建模的可控性和标准化上具有优势，而且可以通过共培养技术实现更复杂模型的构建，但是由单一种类细胞构建的器官芯片模型在生物学的仿生程度不够。

理论上，类器官芯片整合了这两种技术路线的优势，是前沿技术交叉融合的实践。2019 年，Science 杂志发表的综述首次提出了类器官芯片概念。类器官芯片也被视为器官芯片发展最前沿的方向之一。

类器官芯片，核心要素大体可以分为芯片技术和模型构建两个方面，其中会涉及药学、生物医学工程、生物学、免疫学、医学、材料学、流体力学等多学科知识。这是一个技术壁垒高、多学科交叉的行业，开发过程涵盖从芯片的设计、工艺开发和生产，到模型构建和功能评价、最后到药物测试等一整套流程。

总结

类器管芯片作为一种全新的迭代模型，在医药研发这个万亿赛道上具有巨大的潜力，有望通过缩短研发周期、降低成本、提高新药上市成功率，为创新药研发产业带来变革。2021年初FDA发布白皮书表明，对于类器官芯片在新药研发中的应用持积极态度，希望通过标准化的模型平台，逐步实现对动物模型的减少和替代，同时利用类器官芯片填补多种病/生理模型的空白。

随着国内政策支持，药企也开始重视和看好类器官芯片技术的实际应用价值。随着创新药的持续蓬勃发展，细胞治疗、mRNA 等新疗法的不断涌现，传统的药物评价模型可能不再适用，也为新模型和新技术的发展提供了更多的机会。