磁性纳米粒子在生物医学方面的应用
磁性纳米粒子/磁性纳米颗粒（Magnetic Nanoparticles, MNPs）是近年来发展迅速且极具应用价值的新型材料，在现代科学的众多领域如生物医药、磁流体、催化作用、核磁共振成像、数据储存和环境保护等得到越来越广泛的应用。
在科学家、工程师、化学家和物理学家的共同努力下，纳米技术使得生命科学和健康医疗领域在分子和细胞水平上取得很大的进展。磁性纳米粒子是纳米级的颗粒，一般由铁、钴、镍等金属氧化物组成的磁性内核及包裹在磁性内核外的高分子聚合物/硅/羟基磷灰石壳层组成。
最常见的核层由具有超顺磁或铁磁性质的Fe3O4或γ-Fe2O3制成，具有磁导向性（靶向性），在外加磁场作用下，可实现定向移动，方便定位和与介质分离。最常见的壳层由高分子聚合物组成，壳层上偶联的活性基团可与多种生物分子结合，如蛋白质、酶、抗原、抗体、核酸等，从而实现其功能化。因此磁性纳米粒子兼具磁性粒子和高分子粒子的特性，具备磁导向性、生物兼容性、小尺寸效应、表面效应、活性基团和一定的生物医学功能。
由于其独特的物理、化学特性，磁性纳米粒子可以简化繁琐复杂的传统实验方法，缩短实验时间，是一种新型的高效率的试剂。目前，磁性纳米粒子在生物医药方面主要应用在磁性分离、磁性转染、核酸/蛋白质/病毒/细菌等的检测、免疫分析、磁性药物靶向、肿瘤热疗、核磁共振成像和传感器等。下文将具体介绍磁性纳米粒子的性质及在生物医学领域的主要应用， 并列出对应于不同应用的具体产品。
磁性纳米粒子的性质
磁性纳米粒子有一系列独特而优越的物理和化学性质。随着合成技术的发展，已成功生产出一系列形状可控、稳定性好、单分散的磁性纳米粒子。
磁性纳米粒子具有的磁性使其易于进行富集和分离，或进行定向移动定位。磁效应由具有质量和电荷的颗粒运动形成。这些颗粒包括电子、质子、带正电和负电的离子等。带电颗粒旋转产生磁偶极，即磁子。磁畴指一个体积的铁磁材料中所有磁子在交换力的作用下以同一方向排列。这个概念将铁磁与顺磁区别开来。
铁磁性材料有自发磁化强度，在无外加磁场时，也具有磁性。铁磁材料的磁畴结构决定磁性行为对尺寸大小的依赖性。当铁磁材料的体积低于某个临界值时，即成为单磁畴。这个临界值与材料的本征属性有关，一般在几十纳米左右。极小颗粒的磁性来源于基于铁磁材料磁畴结构的尺寸效应。
这个结论的假设是铁磁颗粒在具有最低自由能的状态对小于某个临界值的颗粒有均匀的磁性，而对较大颗粒的磁性不均匀。前者较小颗粒称为单磁畴颗粒，后者较大的颗粒称为多磁畴颗粒。
当单磁畴颗粒的直径比临界值更进一步降低，矫顽力变成零，这样的颗粒即成为超顺磁。超顺磁由热效应造成。超顺磁纳米粒子在外加磁场作用下具有磁性，而在外加磁场移除后不具有磁性。在生物体内，超顺磁颗粒只在有外加磁场时具有磁性，这使得它们在生物体内环境中具有独特优点。铁、钴、镍等晶体材料都有铁磁性，但由于氧化铁磁铁（Fe3O4）是地球上天然矿物中最具磁性的，且生物安全性高（钴和镍等材料具有生物毒性），因而在多种生物医学应用中，超顺磁形式的氧化铁磁性纳米粒子最常见。
铁磁流体(磁流体)是在外加磁场作用下变得具有很强磁性的液体，它是既具有磁性又具有流动性的新型功能材料。铁磁流体是由纳米级的铁磁或亚铁磁构成的胶体溶液，颗粒悬浮于载体溶液中，载体溶液通常为有机溶剂或水。纳米颗粒完全被表面活性剂包裹以防止聚合成团。铁磁流体通常在无外加磁场时不保持磁性，因而被归类为超顺磁。铁磁流体中的纳米粒子在正常条件下由于热运动不发生沉降。
球形颗粒的磁性纳米粒子的比表面积（表面积与体积之比）与直径成反比。对于直径小于0.1um的颗粒，其表面原子的百分数急剧增大，此时表面效应显著。颗粒直径减小，比表面积显著增大，同时表面原子数迅速增加。
当粒径为1nm时表面原子数为完整晶粒原子总数的99%，此时构成纳米粒子的几乎所有原子都分布在表面上，在表面原子周围形成很多悬空键，具有不饱和性，易与其他原子结合形成稳定结构，表现出高化学活性。因此，固定目标分子/原子效率高。
磁性纳米粒子与多种高分子具有良好的生物兼容性。 磁性纳米粒子的表面修饰包括：非聚合物有机固定、聚合物有机固定、无机分子固定、靶向配套修饰等。常用来作为修饰的物质有聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸、聚乙烯乙醇、多肽、明胶、壳聚糖、甲基硅烷、脂质体等。
磁性纳米粒子的表面修饰主要有2种途径：一是表面修饰材料与粒子表面依靠化学键结合，这通常是指一些有机小分子化合物；二是用有机或无机材料直接包裹磁性纳米粒子，主要包括表面活性剂、高分子聚合物、贵金属和二氧化硅等。表面修饰不仅增强了磁性纳米粒子的稳定性，还能提高其在水溶液中的分散性和生物相容性，提高靶向性，防止蛋白吸附，增加其在血液循环中的时间，以及进一步复合其它的纳米粒子、化合物或生物配体，实现磁性纳米粒子的功能化。
磁性纳米粒子的应用
磁性纳米粒子在生物医学方面的应用主要分为两大类：
体外应用主要包括分离纯化、磁性转染、免疫分析、催化、Magnetorelaxometry、固相萃取等。
体内应用可大致分为治疗和诊断两类，治疗方面的应用如热疗和磁靶向药物，诊断方面的应用如核磁共振成像（Nuclear Magentic Resonance, NMR）。
体外应用：
生物分离和纯化是生物和医药技术中最重要的技术之一。这也是磁性粒子应用中最具成果的一种。磁性分离方法具有高效、简单、快速的优点。磁性粒子可用于蛋白质、核酸等生物分子和细胞的分离，核酸的分离纯化是用纳米级的磁性粒子。
在生物分离上，磁性纳米粒子体积小、表面积大，具有分散性好，可快速有效的结合生物分子，并且这种结合是可逆的，另外絮团形成可以被控制，因而使用磁性纳米粒子进行分离优于使用微米级树脂和珠子的传统方法。大多数分离用的磁性纳米粒子是超顺磁的- 在无外加磁场时，粒子无磁性，均匀悬浮在溶液中，而当使用外加磁场时，粒子具有磁性可被磁分离。磁性纳米粒子表面连接的具有生物活性的吸附剂或其他配体等活性物质可与特定生物分子或细胞特异性结合，在外加磁场作用下分离。
磁性分离方法基本只包括2个步骤：
1. 用磁性纳米粒子标记目标分子或细胞；
2. 通过磁分离装置分离出目标分子或细胞。利用磁性纳米粒子分离的例子之一是把特异性抗体与磁性纳米粒子结合，可将磁性纳米粒子连接在特定细胞上，外加磁场即可快速将结合磁性纳米粒子的细胞分离或进行免疫分析。这样的方法特异性高、分离迅速、重现性好。
又如，将葡萄糖-DEAE包裹在磁性纳米粒子表面，利用带正电荷的DEAE与带负电荷的核酸之间的电荷吸附作用，通过离子交换，在细菌裂解上清中提纯质粒。
磁性转染（magnetofection）是将结合有载体DNA的磁性纳米粒子在外界磁场影响下转染到细胞内的方法。用于磁性转染的磁性粒子多用多聚阳离子、多聚氮杂环丙烷进行表面修饰。由于它们带有阳性电荷，易于与带有阴性电荷的DNA结合，与利用病毒或非病毒载体的转染相比，转染效率提高几十到几千倍。
磁性转染还具有转基因表达提高，使用极低剂量的载体既可获得高转染率和高转基因表达，使用方法简单等优点。磁性转染方法已成功用于多种类型的贴壁细胞及少数悬浮细胞，包括难以用常规方法转染的原代细胞、肿瘤细胞等。
免疫分析是现代生物分析技术中重要的一种方法，利用它可对蛋白质、抗原、抗体及细胞进行定量分析。例如在免疫检测中，经常用一些具有特殊物理化学性质的标记物如放射性同位素、酶、胶体金和有机荧光染料分子等对抗体（或抗原）进行偶联标记，在抗原、抗体识别后，通过对标记物的定性或定量检测而达到对抗原（或抗体）检测的目的。由于磁性纳米粒子具有超顺磁性，为样品的分离、富集和提纯提供了很大方便，在免疫检测方面受到广泛关注。
近年来，用磁性纳米粒子支持催化剂被广泛用来改善催化不均一的问题。磁性分离使在液相反应中回收催化剂比用横流式过滤和离心方法更容易，特别是催化剂在亚微米级范围内时。如此小并且可被磁性分离的催化剂兼具高分散性和反应性及易分离的优点。在回收利用昂贵的催化剂或配体方面，用磁性纳米粒子固定这些活性物质使得在准同质系统中分离催化剂变得简单。
近年来出现的将催化位点移植到磁性纳米粒子上进行不同类型的过渡金属催化的反应包括碳-碳交联反应、烯烃醛化反应、氢化作用、聚合反应等。已报道的磁性纳米粒子支持的催化剂包括酶、水解酯的氨基酸、促进Knoevenagel反应和相关反应的有机胺催化剂等。
Magnetorelaxometry（MRX）技术检测磁粘度 – 移除磁场后磁性纳米粒子系统的净磁矩。有2种不同的弛豫机制：尼尔弛豫和布朗弛豫，这两种机制的区别在于弛豫时间不同。另外，布朗弛豫只在液体中发生，然而尼尔弛豫不依赖于纳米粒子的分散性。
Magnetorelaxometry由核大小、水合直径和各向异性决定的现象使得这个技术可以用于根据游离的和结合的结合物磁性行为不同区分其状态是游离的还是结合的，因此这个技术可作为评估免疫检测的分析工具。
Magnetorelaxometry最初被用来评估免疫检测，它可以用于体外或体内研究。Magnetorelaxometry可定量分析磁性纳米粒子在器官或整个动物体内的分布，由于此方法是非侵入性的，因而可长期监测动物，例如监测磁标记的干细胞，另一个例子是癌症诊断。近年来出现的使用功能化的磁性纳米粒子的磁弛豫免疫分析（Magnetic Relaxation Immunoassay, MARIA）基于这个物理学方法。
磁弛豫免疫分析技术的优点是：结合的粒子和游离的粒子产生不同信号，与传统方法不同，不需洗涤步骤；不需要标记物；每个检测的时间极短，因而可用于高通量实验；由于磁弛豫可在不透光的介质中被检测，因而也可用于体内实验；磁性纳米粒子与基于用高灵敏度的磁场传感器如SQUID(Superconductive Quantum Interference Device)检测磁弛豫的技术结合，可获得高灵敏度。在这个应用上，与分离纯化同理，也是纳米级的粒子优于微米级的粒子。
目前，固相萃取（Solid-Phase Extraction, SPE）作为从样品中分离和预浓缩目标成分受到很多关注。固相萃取是从环境样品中检测痕量污染物的常规方法。近来，纳米级颗粒在样品提取方面的应用获得快速和长足的发展。
固相萃取与传统的样品富集方法（如液相抽提）相比，是很好的替代方法。当从大体积样品中分离和预浓缩目标成分时，使用标准纯化柱的固相萃取方法非常费时。因而使用磁性或可磁化的吸附剂的磁性固相萃取（Magnetic Solid-Phase Extractin,MSPE）越发重要。在这个过程中，在含有目标成分的溶液或悬浮液中加入磁性吸附剂。然后，利用合适的磁分离装置，将吸附了目标成分的磁性吸附剂回收。
在环境科学方面，近年来进行了用磁性纳米粒子去除有机和无机污染物的研究，并且用它们去除地下水、土壤和空气中污染物的实验已在实验室和实地规模上使用。高浓度的有机污染物大多为染料。织染工厂、颜料工厂、制革厂等的废水中均含有染料。
用磁性纳米粒子替代昂贵或低效的吸附剂可成为一种好的平台，但这仍需要更多的研究。去除无机污染物的一个主要方面是去除金属毒素。磁性纳米粒子作为从复杂基质中去除金属毒素的吸着剂具有高容量和高效率的优点，由于体积小，表面积大，比微米级吸着剂更好。这些发现有助于设计更好的从废水中去除或回收金属离子的吸附处理计划。另外，还可利用功能化的磁性纳米粒子对环境样品中细菌、真菌等微生物进行分离和检测。
体内应用：
影响体内应用的磁性纳米粒子的2个主要特性是大小和表面功能。超顺磁氧化铁纳米颗粒（Superparamagnetic Iron Oxide,SPIOs）的直径对它们在体内的生物分布有很大影响。直径为10-40nm的颗粒包括超小的超顺磁氧化铁纳米颗粒可以在血液循环中滞留较长时间，它们可以通过毛细血管壁，并常被去往淋巴结和骨髓的巨噬细胞所吞噬。
热疗是指将超顺磁氧化铁置于交流电磁场中，可使磁方向在平行和反平行之间随机变换，使磁能以热的形式传递给颗粒，在生物体内这个特性可用来破坏病态细胞。肿瘤细胞比健康细胞对温度更敏感。研究显示磁性阳离子脂质体纳米颗粒和葡聚糖包裹的磁铁在细胞辐射的热疗中有效的增高了肿瘤细胞的温度。
这种方法被认为是未来癌症治疗的主要方法。磁热疗的优点是温度升高仅局限于肿瘤区域。此外，亚畴磁性颗粒（纳米级）比多畴磁性颗粒（微米级）更优，因为它们在机体可承受的交流电磁场中能吸收更多的能量，这是它们的大小和形状决定的。因此，明确的可生产颗粒均匀的合成路径对于温度的严格控制很关键。
药物靶向成为现代给药技术之一。磁性纳米粒子与外加磁场和/或可磁化的植入物可将颗粒递送到靶标区域，在药物释放时使颗粒固定在局部位点，因而药物可在局部释放。这个过程称为磁性药物靶向(Magnetic Drug Targeting, MDT)。近来，使用氧化铁磁性纳米粒子靶向给药的可行性越来越大。
内核使用Fe3O4的磁性纳米粒子的直径小、灵敏度高、毒性低、性能稳定、原材料易得。 Fe3O4一般对人体不产生毒副作用，整个疗程所用的载体含铁量不超过贫血病人的常规补铁总量，除部分被人体利用外，其余的磁性粒子能通过皮肤、胆汁、肾脏等安全排出体外。纳米颗粒表面修饰的有机聚合物或无机金属或氧化物使它们具有生物兼容性，并适合连接具有生物活性的分子从而具有功能性。将药物递送到特定位点可消除药物的副作用，并降低用药剂量。
磁性纳米粒子在体内诊断方面的应用主要用于核磁共振成像。由于核磁共振成像在诊断上的发展，出现了一类新型药物-磁性药物。这些药物给病人服用后的主要用途是提高正常和患病组织的对比度（造影剂）和/或显示器官功能或血流情况。
超顺磁氧化铁纳米粒子在体外和体内细胞和分子成像中成为一类新的探针。在核磁共振中使用超顺磁显影剂具有产生比顺磁的显影剂更强的质子弛豫的优点。因而，需要注射到体内的显影剂剂量更少。然而，核磁共振不便于进行原位监测。
磁性纳米粒子在生物医学领域已表现出独特的优势，目前对于它们在此领域的应用仍在快速增长。磁性纳米粒子在生物医学领域及其他领域必将发挥更大的作用。