组织模型揭示血脑屏障在阿尔茨海默病中的作用
血脑屏障——正常情况下防止血液中有害分子进入大脑的紧密边界——可能被阿尔茨海默氏症患者大脑中形成的蛋白质聚集体所破坏。
研究发现，阿尔茨海默氏症的损害使毒素进入大脑，进一步损害神经元。
Anne Trafton | MIT News Office August 12, 2019
http://news.mit.edu/2019/alzheimers-model-blood-brain-0812
β-淀粉样斑块是阿尔茨海默氏症患者大脑中形成的蛋白聚集体，它能破坏许多大脑功能，并能杀死神经元。它们还能破坏血脑屏障——正常情况下防止血液中有害分子进入大脑的紧密边界。
麻省理工的工程师们现在开发了一种组织模型，模拟β淀粉样蛋白对血脑屏障的影响，并用它来证明这种损伤会导致凝血酶（血液中常见的凝血因子）等分子进入大脑并对阿尔茨海默氏神经元造成额外的损害。
“在这个模型中，我们可以证明，阿尔茨海默病细胞分泌的淀粉样蛋白β会损害屏障功能，一旦受损，分泌的淀粉样蛋白β就会分泌到脑组织中对神经元健康产生不利的影响，”麻省理工学院the Cecil and Ida Green 机械与生物工程学杰出教授Roger Kamm说。
研究人员还使用了组织模型来证明一种恢复血脑屏障的药物，该药物可以减缓阿尔茨海默氏症神经元中的细胞死亡率。
这项研究的高级作者是哈佛大学医学院(Harvard Medical School)和马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)神经学教授Kamm和Rudolph Tanzi。该研究发表在8月12日出版的《高级科学》(Advanced Science)杂志上。麻省理工学院博士后Yoojin Shin是该论文的主要作者。
屏障被破坏
构成血脑屏障的血管细胞拥有许多特殊的蛋白质，这些蛋白质可以帮助它们形成紧密连接——细胞间的紧密连接，起到了密封细胞间的强大作用。
阿尔茨海默氏症患者经常经历由β淀粉样蛋白引起的脑血管损伤，这种效应被称为脑淀粉样血管病（CAA）。据表明，这种损伤使有害分子更容易进入大脑。Kamm决定通过在微流控芯片上模拟大脑和血管组织来研究这种现象及其在老年痴呆症中的作用。
Kamm说：“我们从一开始就试图建立一个模型，用来了解阿尔茨海默病神经元和脑血管之间的相互作用，考虑到在开发有效治疗阿尔茨海默病的药物方面收效甚微，在过去的几年里，人们越来越关注CAA。”
几年前，他的实验室与MGH的研究人员一起开始研究这个项目，他们设计神经元产生大量的β-淀粉样蛋白，就像老年痴呆症患者的脑细胞一样。
在Shin的带领下，研究人员发明了一种在微流控通道中培养这些细胞的方法，在那里它们产生和分泌β淀粉样蛋。在同样的芯片上，在一个平行通道中，研究人员培育出脑内皮细胞，这是构成血脑屏障的细胞。当每种组织类型发育时，一个空通道将两个通道分开。
在细胞生长10天后，研究人员将胶原蛋白添加到分离两种组织类型的中心通道中，使分子从一个通道向另一个通道扩散。他们发现在三到六天内，神经元分泌的β淀粉样蛋白开始在内皮组织中积累，导致细胞泄漏。这些细胞还显示形成紧密连接的蛋白质减少，分解细胞外基质的酶增加，而细胞外基质通常包围并支持血管。
由于血脑屏障的破坏，凝血酶能够从流经漏出的血管进入阿尔茨海默氏神经元。过量的凝血酶会伤害神经元，导致细胞死亡。
“我们能够证明这种细胞类型之间的双向信号，并真正巩固之前在动物实验中发现的东西，但在一个模型系统中复制它们的话，我们可以用更详细、更逼真的方式控制它们，”Kamm说。
堵塞漏洞
然后，研究人员决定测试两种药物，这两种药物在更简单的内皮组织模型中已经被证明能够固化血脑屏障。这两种药物都是被FDA批准可用于治疗其他疾病。研究人员发现，其中一种药物依托度酸（etodolac）效果很好，而另一种药物倍氯米松（beclomethasone）对他们的组织模型的泄漏几乎没有影响。
在用依托度酸药物处理的组织中，血脑屏障变得更加紧密，神经元的存活率提高。麻省理工学院和MGH团队现在正与一个药物发现联盟合作，寻找其他可能恢复阿尔茨海默病患者血脑屏障的药物。
Kamm说：“我们开始使用这个平台来筛选来自非常简单的单细胞筛选的药物，我们现在需要在更复杂的系统中验证这些药物。这种方法可能提供一种新的用于治疗阿尔茨海默氏症的潜在的治疗形式，尤其是考虑到目前很少有治疗被证明是有效的。”
这项研究是由治疗老年痴呆症基金和JPB基金会资助的。
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