太狡猾：癌细胞通过外泌体欺骗大脑，促进癌细胞向大脑转移

ioWorld：转移性乳腺癌通常会转移到骨骼、肺部、大脑等组织和器官，其中脑转移最为凶险，一旦确诊脑转移，往往存活时间不足一年，癌细胞是如何穿越严密的血脑屏障进入大脑？这一转移过程能否被阻止？近日，ACS Nano杂志的一项研究揭示了这些答案。

乳腺癌，是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤的第1位。近年来，随着乳腺癌筛查的逐渐普及，以及乳腺癌治疗技术提高，乳腺癌已成为治疗效果最好的实体肿瘤。

然而，乳腺癌一旦发生脑转移，就等于被判了死刑，发生乳腺癌脑转移的患者在确诊后通常存活不超过一年。

癌细胞是如何成功通过血脑屏障？它能被阻止吗？

血脑屏障（BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止绝大多数物质由血液进入脑组织，以保护大脑，但血脑屏障的存在，也导致许多药物无法进入大脑，从而限制了对大脑疾病的治疗。

之前已有研究发现，细胞外囊泡（EV）有助于包括脑癌在内的多种脑疾病的进展，也被认为是对大脑有效的治疗和药物递送载体。

然而，天然肿瘤来源的细胞外囊泡破坏血脑屏障的能力以及该过程中涉及的机制仍然未知。

近日，波士顿儿童医院的研究人员在ACS Nano杂志发表了题为：Tumor-Derived Extracellular Vesicles Breach the Intact Blood Brain Barrier via Transcytosis的研究论文。

该研究证实了肿瘤来源的细胞外囊泡可以在体内破坏完整的血脑屏障，揭示了癌症是如何穿过血脑屏障：通过递送外泌体，劫持转胞吞作用，欺骗血脑屏障，让大脑细胞来吸收它们。重要的是，这一研究发现有望确定治疗靶点，阻止癌细胞向大脑转移。

细胞外囊泡与癌症

细胞外囊泡（Extracellular Vesicle）是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体，直径从40nm到1000nm不等。细胞外囊泡主要由微囊泡（Microvesicle）和外泌体（Exosome）组成。

微囊泡是细胞激活、损伤或凋亡后从细胞膜脱落的小囊泡，直径约为100nm – 1000nm；外泌体由细胞内的多泡小体与细胞膜融合后以外分泌的形式释放到细胞外，直径约为40nm - 100nm。简而言之，细胞外囊泡是由细胞释放的微小囊泡，包含了细胞希望传达的生物和化学信息。

就癌细胞而言，细胞外囊泡携带的物质和信息为原发肿瘤及其转移创造一个更好的环境。原发性肿瘤可以将细胞外囊泡分泌到血液循环中，允许它们行进到远处的器官并帮助传播癌症。

血脑屏障的存在，不允许分子质量大于400道尔顿的任何物质被动进入大脑组织，然而，外泌体的大小超过这一限制至少2000倍，那么，它们是如何顺利通过血脑屏障的呢？

劫持转胞吞作用

转胞吞作用（transcytosis），是一种特殊的内吞作用，受体和配体在内吞中并未作任何处理。

血脑屏障，是由三种细胞组成的复杂结构。在血液中行进的细胞外囊泡首先遇到紧密连接的脑内皮细胞，然后是周细胞，最后是星形胶质细胞。研究人员使用包括静态体外模型、斑马鱼模型、小鼠模型在内的几种血脑屏障模型，通过这些血脑屏障模型，研究人员第一次发现，细胞外囊泡并非是从血脑屏障的细胞间空隙穿过以进入大脑，而是诱使脑内皮细胞主动吸收它们。

通过劫持转胞吞作用，细胞直接吞噬细胞外囊泡，将它们带入内部，并将它们像特洛伊木马一样释放到脑组织中。这些细胞外囊泡一旦突破血脑屏障，它们就会诱使星形胶质细胞向周围环境发送信号，使其更容易接受肿瘤生长。

把细胞外囊泡作为抗癌载体

既然这种细胞外囊泡可以穿越血脑屏障，那么通过开发和改进这种细胞外囊泡，用做药物递送载体，有望解决现在许多药物无法突破血脑屏障，不能有效递送到大脑的问题。

细胞外囊泡，是作为药物递送的非常有前景的载体，但是，如何大量获取仍存在挑战，若想开发这种药物载体，必须要开发出大量获取和快速鉴定的特殊方法。总的来说，这项研究发现了肿瘤来源的细胞外囊泡突破血脑屏障的新机制，这一机制可被用于开发药物递送方法，用于突破血脑屏障治疗包括脑肿瘤在内的各种脑疾病。

参考内容：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b04397

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