【Science 子刊】有趣！“器官芯片”带你了解消化系统如何影响神经系统疾病

器官芯片并非硅电子芯片做出的人体器官的模拟器，而是含有人体活体细胞的生物芯片，当然，这种芯片比类器官更小。

器官芯片在生命研究、疾病治疗、药物和疫苗的研发方面已经显示了越来越重要的作用和巨大的生命力。

近日，麻省理工学院的研究人员在《Science Advances》期刊上发表了题为“Human physiomimetic model integrating microphysiological systems of the gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases”的论文。

我们的大脑与消化道在许多方面有着紧密联系。比如当你感到紧张时会感觉胃部疼痛；当肠道发出饥饿信号时，我们会感到烦躁。最近有研究甚至表明：生活在我们肠道中的细菌会影响某些神经系统疾病。

在动物（如小鼠）中对这些复杂的相互作用进行建模非常困难，因为它们的生理学与人类的生理学有很大不同。肠脑轴就是肠管的中轴线，它位于食管、胃脏、小肠与结肠内层组织的鞘中，含有神经细胞、神经传递质、蛋白质和复杂的环行线路。

为了帮助研究人员更好地理解肠脑轴，麻省理工学院的研究人员开发了一种“器官芯片”系统，该系统复制了大脑、肝脏和结肠之间的相互作用。使用该系统，研究人员可模拟肠道微生物对大脑组织以及帕金森病患者的组织样本的影响。

他们发现，肠道中微生物产生的短链脂肪酸被运输到大脑中，对健康和患病的脑细胞产生不同的影响。

近年来，Griffith的实验室一直在开发微生理系统小型设备，可用于生长通过微流体通道连接的不同器官的工程组织模型。Griffith说，在某些情况下，这些模型可以提供比动物模型更准确的人类疾病信息。

在去年发表的一篇论文中，Griffith和Trapecar使用了微生理系统来模拟肝脏和结肠之间的相互作用。在该研究中，他们发现肠道中微生物产生的分子短链脂肪酸（SCFA）在某些情况下可加剧与溃疡性结肠炎相关的自身免疫炎症。SCFA，包括丁酸酯，丙酸酯和乙酸酯，也对组织产生有益作用，包括增强免疫耐受性。

在这项新研究中，麻省理工学院的研究小组决定将大脑和循环免疫细胞添加到他们的多器官系统中。为此，他们与Whitehead研究所的Jaenisch实验室合作。Jaenisch以前已经开发出一种方法，可将帕金森氏病患者的成纤维细胞转化为多能干细胞，然后将其诱导分化为不同类型的脑细胞-神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞。麻省理工学院的研究人员将其用于帕金森氏症模型的细胞携带一种突变，该突变导致一种称为α突触核蛋白的蛋白质蓄积，从而损害神经元并引起脑细胞炎症。Jaenisch的实验室还产生了已纠正此突变的脑细胞。Griffith和Trapecar首先在微生理系统中研究了这两组脑细胞，，经过校正的细胞显示出更多的炎症。帕金森氏细胞的脂质和胆固醇代谢能力也相对受损。

然后，研究人员使用允许免疫细胞和营养物质（包括SCFA）在它们之间流动的通道，将脑细胞连接到结肠和肝脏的组织模型。他们发现，对于健康的脑细胞而言，接触SCFA是有益的，并有助于它们成熟。但是，当帕金森氏病患者的脑细胞暴露于SCFA时，其有益作用就消失了。相反，细胞经历了更高水平的蛋白质错误折叠和细胞死亡。

即使从系统中删除了免疫细胞，也可以看到这些作用，导致研究人员假设这些作用是由脂质代谢的变化介导的。Trapecar说：“短链脂肪酸似乎可以通过影响脂质代谢而不是直接影响某些免疫细胞群而与神经退行性疾病联系在一起。”

研究人员还计划对可能受肠道微生物组影响的其他类型的神经系统疾病进行建模。Griffith说，这些发现为人类组织模型可以产生动物模型无法获得的信息提供了支持。她现在正在研究该模型的新版本，其中将包括连接不同组织类型的微血管，从而使研究人员能够研究组织之间的血流如何影响它们。

Griffith还说：“我们应该真正推动这些技术的发展，因为将更多的人类特征引入我们的模型非常重要。我们已经能够开始获得关于人类状况的见解，而这些见解很难从小鼠身上获得。”

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