微流控纸芯片专利技术综述
国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心
张若剑，刘俊
微流控（Microfluidics）是一种在微米尺度上操作、控制流体的技术。微流控芯片是微流控技术实现的平台。通过分析仪器的集成化、微型化，可把实验室中的分析仪器功能集成到几个平方厘米大小的芯片上。传统的微流控芯片主要以玻璃、 硅片、高聚物等材料作为基底，以微通道为网络，将微泵、微阀、微电极、微反应器、检测元件等功能器件像集成电路一样集成在微芯片上。
纸基微流控芯片即“微流控纸分析器件”（microfluidic paper-based analytical devices, μPADs）的概念，通过各种微细加工技术，在滤纸上构建流体通道网络及相关分析器件，建立“纸上微型实验室”（lab-on-paper）。μPADs将滤纸廉价易得、生物相容性好等特点与微流控芯片的传统优势相结合，一经提出就引起了广泛的关注。纸基微流控芯片特别适于制作“用后即弃”的一次性分析传感器，具有巨大的应用潜力。
纸基微流控芯片的加工技术
纸芯片的加工技术，除了光刻等传统的微电子加工技术之外，还包括纸质的常规加工工艺，如印刷技术等。滤纸的加工方式丰富，与微流控芯片的技术需求相结合，形成了很多区别于传统微流控芯片加工手段的独特工艺。
纸芯片得以实现流体控制和分析检测的前提，是在滤纸基底上形成亲/疏水通道网络。基片加工技术从疏水物质与滤纸的结合方式上，可分为物理吸附与化学结合；从疏水材料的分配和处理手段上，可分为光刻、等离子体处理、印刷、绘图、激光刻蚀；还可根据对滤纸本身的处理，分为裁切、叠加、雕刻、粘贴等技术。在纸芯片的加工过程中，经常需要对同一纸基进行不同的加工技术结合处理。尤其是三维纸芯片，在完成了表面疏水区域的图案化之后，还需要将多片纸基质裁切、叠加、打孔、粘贴，以形成三维尺度上的微流控通道。
纸基微流控芯片的检测技术
微流控纸芯片的检测技术包括比色法、化学发光法、荧光检测、电化学发光法、电化学法、表面增强拉曼光谱等。比色分析法以分析物和底物之间的显色反应为基础，通过比较或测量有色产物的颜色变化或颜色强度来定性或定量检测待测组分。化学发光法是依据反应过程中某一时刻的化学发光强度来定量的一种分析方法，当被测物接触到检测区时，产生明显的发光效果。
荧光分析法是利用荧光物质经激发光照射所发出的荧光对其进行定性或定量分析的方法，纸基中可能存在的增白剂对检测会造成一定干扰，但荧光分析本身仍具有很高的适用性。纸基微流控芯片的荧光检测通常与生物亲和吸附作用结合。
电化学发光又称电致化学发光，采用电化学发光法进行分析物检测的微流控芯片，在检测区需要构建电极体系，通常采用丝网印刷或电子束蒸发、光刻法等技术产生三电极体系，并负载化学发光试剂，通过施加一定电压，待测物与发光试剂发生电化学发光反应，获得发光信号后，可由信号强度得到待测物浓度。电化学法同样是在纸基上构建三电极体系，使用伏安法等具体检测方法检测样品中待测物的含量。
电化学检测是以电极为传感器，将待测组分的化学信号转化为电信号来进行测定的方法，相较于光学检测技术，该方法所受的背景干扰更小，灵敏度更高。表面增强拉曼散射（SERS）是指吸附在粗糙金属表面或胶质金属颗粒上样品的拉曼信号放大现象。滤纸因其微米级的粗糙度和多孔纤维结构，在作为金属纳米粒子的负载基底时，表现出较大的优越性。
专利分析
本文通过非专利库、专利库检索获得常用的中英文检索词，在CNABS、CNTXT、DWPI中构建检索式进行检索，数据截止到2016年6月，获得的全部500篇左右专利文献进行人工筛选和标引。
可以看出，中国与世界申请量的年趋势基本趋同，在2008年之前缓慢发展，2008 年之后快速提升。这是因为真正的微流控纸芯片作为一个独立的概念在2007年才被提出。在此前的微流控芯片中虽然也用到了纸，但是主要作为流体驱动器件，或是普通的基片。真正的纸基纸芯片，是在纸质基片上加工出疏水区和亲水通道。
微流控制芯片领域的主要申请人
图1 全球/中国年申请量趋势
图2 本领域主要申请人
本领域的主要申请人集中在高校和科研院所。其中，本领域基础专利的申请人哈佛学院和莫纳什大学均未在微流控纸芯片领域进行大量布局。说明当前微流控纸芯片领域的产业化程度较低，还停留在实验室阶段。这可能是因为微流控纸芯片在成本和性能之间还没有取得一个较好的平衡，在操作性能，集成度上无法与传统的微加工硅片基、玻璃基、高聚物基或金属基的微流控芯片竞争。相对于普通的试纸分析技术也无法形成全面的优势。
纸芯片基片处理技术分布
图3 主要纸芯片基片处理技术
从上图可以看出，纸芯片的主流处理技术仍为喷蜡打印。这是纸芯片的定位决定的。纸本身属于廉价的材料，而工业用的疏水蜡的成本相对于纸更是可以忽略不计。蜡印加工步骤简单，仅需设计图案，喷蜡打印然后烘烤即可形成成品的二维纸芯片。虽然蜡印存在图案化不够精确的问题，但其成本优势巨大，与纸芯片的固有优势结合稳固。以目前的微流控纸芯片的发展趋势来看，蜡印仍是一种有前途的基片加工方法。
微流控纸芯片检测方法专利分布
图4 微流控纸芯片的检测方法
可以看出，比色法检测为主要的纸芯片检测方法，可能因为比色法的反应条件较为简单，也不需要额外的检测设备，仅需要将显色试剂负载于纸上，肉眼或普通的相机即可进行分析。比色法也是传统的试纸检测中常用的检测方法，与纸基的适应性非常好。电化学法、荧光法、电化学发光法在纸芯片检测方法中也占据重要地位。其中，电化学法与电化学发光法是微流控领域常规的检测方法，当纸基引入微流控领域时，也沿用了这些检测手段。荧光法、化学发光法、表面增强拉曼光谱属于传统的分析检测技术在纸芯片领域中的新应用，均具有灵敏度高、检测限低的特点，其中化学发光法由于设备简单，更易微型化、集成化，在微流控纸芯片检测中的应用日益增多。
结语
大量的关于纸基微流控芯片的新的加工技术和应用，以技术文献而非专利的形式呈现，这也从一个侧面说明了纸基微流控芯片的大规模产业化应用还不成熟。当前的纸基微流控芯片仅为微流控技术的一个非主要分支，但纸基作为一种廉价、易加工的多孔亲水材料，在微流控材料中有着不可替代的地位，随着新的加工工艺的进展，以及检测精度的提高，纸基微流控芯片将会有更广阔的前景。
（文章来源:知乎作者：elveflow 转载仅供参考学习及传递有用信息，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除）