微反应器和微流体化学

由于其在微尺度上的操作，微流控显示出高表面积与体积比，以允许快速传热和传质，并使其成为可以被精确控制和监测的高效和安全化学反应的理想选择。

1.化学中的微流控：介绍

图1：一种微流体恒化装置，展示了可以包含在非常小的尺寸内的高密度微流体通道。来自Balagaddé等人的图片 “长期监测在微型恒温器中进行程序化群体控制的细菌。

近几十年来，微流控技术的出现为连续流技术提供了前所未有的精确度，为从生物分析和化学合成到光学和信息技术等各个领域提供了新的能力[1]。由聚合物，玻璃，硅，金属和其他材料制成的微流体装置（见图1）通过几何控制的环境处理小体积的流体，通常分为不同的子单元，如反应器，混合器和检测器[2]。微流体在这些领域的独特优势在于其一些基本特征。它的特点是层流（见图2），或具有低雷诺数（R e，表明惯性力对流体中的粘性力的相对重要性），这有助于消除系统中可能由流体湍流引起的任何回混[3]。图3示出了说明微流体装置中的层流促进的基于扩散的混合的示意图。

图2：Schlieren静止腔内蜡烛上方空气流动的图像。该流动起始于羽流底部附近的层流，但很快转变为湍流，在不同的雷诺数下提供了不同流动状态的良好可视化。来自Hargather等人的图片 “采暖和通风的面向背景的纹影显示：HVAC-BOS”

图3：示意图显示了流体流X和Y 彼此相邻的层流  ，由此发生的唯一混合是通过扩散。两股流的接触时间决定了发生混合的量。来自Beebe等人的图像 “物理学和微流体在生物学中的应用  ”。

尽管微流控技术已经在生物学研究领域得到了较长时间的建立，如细胞培养研究[12]，聚合酶链式反应（PCR）诊断工具[13]，甚至整个器官系统的模拟[14]，但其在化学领域的应用还很遥远。虽然情况可能如此，但是微流控在化学中的应用存在着固有的优势，主要基于尺度相关的传热传质过程[16]。小的长度尺度导致高的表面积与体积比，这允许整个反应位点的更高的热均匀性和快速的热传递，而层流状态可导致化合物在两个界面处的扩散控制反应流体流[17]。这篇综述旨在概述微流体在化学中的应用（即微反应器），包括其优点的阐述，其在工业界和学术界的当前使用，其面临的挑战以及未来的潜力。在使用微流体的化学合成文献中有一些杰出的评论，如Elvira的“化学合成中的微流控反应器技术的过去，现在和潜力” 等人。这篇评论依赖于那里提供的许多资源。

图4：显示由于微流体装置中特别设计的通道几何形状而在油中形成水滴的图像。（a）显示水流通过狭窄的通道夹点时存在较薄的流体流。（b）示出了在水流停止之后，夹点中的水变得不稳定并且开始中断水的连续性。（c）显示了所形成的单分散水滴的形成。Wu等人的图片 “静态条件下微通道中液滴的形成”。

2.化学中的微流体：优势

2.1 少试剂小体积的微反应器

正如人们可以预料的那样，当使用少量的材料时 - 就像与批量化学反应相比（见图5）的微流体技术一样 - 可以节省大量成本。当使用有限的可用性或成本过高的试剂时，情况可能如此，或者当进行化学反应是为了收集信息而不是合成可用的最终产品时尤其如此。微反应器的精确和有针对性的性质可以通过使用更小的试剂量获得与其批量系统计数器部件相同数量的信息或甚至更多的信息[19] [20]。与常规流动反应器相比，小型反应器还具有占地面积小的实际优点，并且比宏观反应器小[21]，部分原因是更有效的微流体传热所需的较小的热交换设备[22]。图6提供了以微流体可用的小规模进行的化学合成反应的实例。

图5：标准非连续间歇式反应器的图示，其中试剂加入到反应器中，在叶轮搅拌下反应，然后在过程结束时提取产物。来自Lichtarowicz的图片  “化学反应堆”在线

2.2微反应器的选择性

化学和生物反应常常是这样，根据反应的当地条件，可以从给定的一组试剂中产生多种产物。通过控制微流体给予的这些条件，如温度和停留时间[23]，可以通过给定的反应产生多种单独的化合物，因此可以选择性地以高精度产生。

图6：用于合成2-脱氧-2- [18 F]氟-D-葡萄糖（[18 F] FDG）的微流体反应器。请注意相应标签的设备的子单元。可以看出，该设备的整个占地面积几乎不大于硬币。Lee等人的图片 “使用集成微流体的放射性标记成像探针的多步合成”。

2.3微反应器中快速，安全的反应

关于微流控反应器和分散反应器的相对反应时间，有几个基本的因素限制了在所有方面进行直接比较的能力。为了确保所需的反应已经完成[3]，批量反应通常需要超过达到反应平衡点所需的时间。另一方面，微反应器可以更容易地进行优化和密切监测（见图7），不会超过达到反应终点所需的时间，因此据报道具有比批量反应器更高的时空产率[25 ]。因此，即使限速反应速率不变，微流体反应器也可以提高效率，进而实现更快的化学过程。质量限制反应的比率。

图7：设计用于在893cm-1（a）和882cm-1（b）的拉曼谱带处合成乙酸乙酯的微流体装置的拉曼强度的3D图。用这种技术可以密切监测试剂（乙酸和乙醇）的位置，在感兴趣的位置，例如此处提供的T形接头。来自Fletcher等人的图片 “使用倒置拉曼显微分光计监测微反应器内的化学反应。”

此外，微流体装置中的化学反应可以比以前更安全的安全性进行，并且具有处理小尺度高压和高温的能力[27]。由于在微反应器中仅使用少量试剂的事实，可以相对容易地缓解特别易反应，易爆或有毒的反应[24]。此外，放热反应可以更安全地进行，由于高表面积与体积比以及它所带来的快速传热。

2.4微反应器的放大潜力

与微反应器的扩大（即增加它们的特征尺寸以提高产量），微流体的真正优势在于“扩大”这些系统（参见图8）。而不是增加微反应器的尺寸，缩放只是表示为了产生并联网络而增加微反应器的数量[29]。其优点来自这样一个事实，即通过使用多个相同尺寸的反应器，每一个反应器在每个反应器中进行的化学反应在任何水平上都保持不变[30]。这种方法还允许在研究和工业应用之间方便地使用相同的反应器，这将在下面进一步阐述[31]。

图8：缩小微反应器的概念的可视化而不是向上，以保持单个器件的尺寸依赖性优点和化学性质。

2.5微反应器的绿色化学

从可持续性的角度来看，微流体应该不被忽视，并且由于成本的降低往往与可持续性并行发生，所以对工业特别具有吸引力[32]。在这里，微流体表现出的特有的高表面积与体积比再次证明是有益的，从而减少了有效满足反应热需求所需的能量数量（见图9）[33]。如上所述，微流体反应的选择性增加可以排除不需要的反应产物，以及更有效地回收有用的试剂，同时减少过滤，从而使试剂消耗最少。

图9：用于PCR微流体装置的微热控制单元的红外图像，尺寸为5.2mm x 5.2mm，表明高度局部化的热控制，并且因此使用微流体可以实现节能。Wang等人的图片 “用于DNA扩增和检测的小型化定量聚合酶链式反应系统”。

3.化学中的微流体：缺点

3.1微流控作为启用或替代

毫无疑问，微流控技术可以实现广泛的化学过程，但其更普遍实施的主要障碍主要在于：它被视为一种有利的技术，可能不仅仅是替代技术。微流体技术在化学领域的许多发展都来自在较大尺度上相当困难或危险的应用[36]，其中微反应器的使用可以绕过常规工艺条件中存在的某些限制[25]。另一方面，对于那些没有问题危险的反应或那些以慢反应速率为主的反应（而不是受到传热或传质速率的限制）[15]，微流体给予的优点变得不那么明显，或者事实上并非如此-existent。同样的，那些利用重力和浮力等体积力（如蒸馏，离心和相分离）的反应可能比与微流体一体化更适合于大规模操作[3]。即使在某些工艺的微流控方法在速度，通量和分析效率方面具有优势，如果在现有实践中没有明显限制，那么很少有人选择采用微流体来代替熟悉的使用传统技术的易用性[37 ]。因此，微流体技术面临的挑战在于获得研究界和工业界的认可，即微流体技术在比目前使用的领域更广泛的领域是适用和优越的。离心和相分离）可能比微流体集成更适合于大规模操作[3]。即使在某些工艺的微流控方法在速度，通量和分析效率方面具有优势，如果在现有实践中没有明显限制，那么很少有人选择采用微流体来代替熟悉的使用传统技术的易用性[37 ]。因此，微流体技术面临的挑战在于获得研究界和工业界的认可，即微流体技术在比目前使用的领域更广泛的领域是适用的和优越的。离心和相分离）可能比微流体集成更适合于大规模操作[3]。即使在某些工艺的微流控方法在速度，通量和分析效率方面具有优势，如果在现有实践中没有明显限制，那么很少有人选择采用微流体来代替熟悉的使用传统技术的易用性[37 ]。因此，微流体技术面临的挑战在于获得研究界和工业界的认可，即微流体技术在比目前使用的领域更广泛的领域是适用和优越的。即使在某些工艺的微流控方法在速度，通量和分析效率方面具有优势，如果在现有实践中没有明显的限制，那么很少有人选择采用微流体来代替熟悉的使用传统技术的易用性[37 ]。因此，微流体技术面临的挑战在于获得研究界和工业界的认可，即微流体技术在比目前使用的领域更广泛的领域是适用和优越的。即使在某些工艺的微流控方法在速度，通量和分析效率方面具有优势，如果在现有实践中没有明显限制，那么很少有人选择采用微流体来代替使用常规技术的熟悉易用性[37 ]。因此，微流体技术面临的挑战在于获得研究界和工业界的认可，即微流体技术在比目前使用的领域更广泛的领域是适用和优越的。

图10：使用气体和液体的多相微流体应用实例。（a）示出了便于从气体线形成气泡的流动聚焦装置的示意图。（b）显示了使用所描述的流动聚焦方法产生单分散气泡的泡沫。（c）显示了使用气泡来增强两种液体的混合。来自Whitesides的图片“微流体的起源和未来”

3.2微流控的多相反应 

多相反应（固体，液体，气体等之间的反应 - 见图10）长期以来一直为微流体提出挑战。微流体反应固有的高表面积与体积比对于多相反应具有很大的潜在优势，但特别是固体试剂堵塞的并发症一直备受关注[38]。尽管通过基于液滴的微流体（参见图11）[39]以及使用非牛顿多相微流体系统[40]的材料合成微米和纳米颗粒已经取得了更多的进展，但是用于连续流动反应相对较大的固体颗粒仍然很难（即颗粒的大小范围为通道直径的0.01-0.1倍）。

图11：显示通过氯化铁溶液液滴与氢氧化铵液滴在通道旁边的电极施加的电场的影响下形成氧化铁纳米颗粒的图像。来自Frenz等人的图片 “用于合成磁性氧化铁纳米粒子的基于液滴的微反应器”

3.3微流控芯片材料

图12：显示使用湿法蚀刻和熔融粘合方法的基于玻璃的微流体芯片的制造工艺的图示。Lin等人的图片 “在钠钙玻璃上制造微流体系统的快速成型过程。”

微流控芯片材料的选择主宰其功能[43]。虽然这为操作员提供了多种选择，但诸如成本，制造复杂性和涉及试剂的适用性等因素对每种材料都有明显的优缺点。对于有机化学应用而言，聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成的芯片由于其低成本和便于原型制造而通常使用，因此不适合有机化学高通量工业应用，因为有机溶剂可溶胀PDMS [44]。由玻璃（见图12），聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），环烯烃共聚物（COC），聚四氟乙烯或氟化乙烯丙烯（FEP）制成的芯片与开发较低成本的制造技术相结合，在更长时间范围内的化学应用范围[45]。

3.4微流控在化学中的其他实际缺点

使用单个或少量微流体反应器的明显局限性是生产量能力。当只涉及非常少量的试剂时，仅会产生少量的产品。尽管通过缩小微流体系统[47]（参见第2.4节“微流体的扩散潜力”），这可以在一定程度上有效地侧移，但这种在微尺度下工作的物理限制不容忽视。

非常类似于使用固体试剂时微流体的限制（参见第3.2节“微流控多相反应”），当反应导致产物或副产物固体沉淀时，微粒聚集在微通道上墙壁会造成堵塞和灾难性的破坏[48]，[49]。因此，为了实现具有固体沉淀物的流动，需要开发诸如微通道表面改性（参见图13）和气/液“段塞流”的解决方案。

图13：在用聚四氟乙烯（PTFE）钝化壁的微型反应器中合成的胶体二氧化硅颗粒的扫描电子显微镜（SEM）图像，以防止颗粒沉积。比例尺代表1μm。来自Khan等人的图片 “胶体二氧化硅的微流体合成”

4.化学中的微流体：应用

由于以上讨论的微流体技术的许多益处，许多源自与热量和质量传递的尺度相关的过程，微反应器已经发现在各种学术和工业领域中的应用，诸如纳米材料[50]的合成，天然产物[ 51]和各种小分子药物和药物（见图14）[37]，[52]。虽然到目前为止，微流体学在学术环境中更常用，但它们在工业上的应用还在不断扩大。本部分旨在深入探讨研究和工业中已应用的众多应用，这些应用已扩展至上述化学微流体的基本优势。

图14：用于合成G蛋白偶联受体调节化合物的微流控芯片。来自Rodrigues等人的图片 “通过微流体系统获得新的化学实体。”

4.1微反应器的危险反应

如上所述，与微流体相关的化学材料的相对较小的长度和数量显着地减轻了围绕有害物质和放热反应的风险。使用传统的间歇式反应器很难将这些危险特性的反应扩大到工业水平。考虑到这一点，一个研究中进行的比较的转化的生命周期评估米 -bromoanisole成米在连续的微反应器和半连续批式反应器-anisaldehyde（高度放热的两步转换），发现该米茴香醛的产量随着反应器尺寸的减小而降低，事实上，由于微反应器具有优越的传热特性，宏观反应器所需的低温系统可以省去[53]。

通过类似的推理，微流体被发现在放射化学合成中非常有用。用于正电子发射断层扫描（PET）的放射性示踪剂表现出较短的半衰期，因此具有高放射性，这意味着它们必须迅速合成，并且在屏蔽环境中以保持诊断用途的活性[37]。微反应器以其快速且容易包含的反应，因此在合成PET示踪剂方面变得非常有效（参见图15）[54]，[55]。除了用常规手段难以完成的反应之外，推动微流体工业更广泛的工业应用的另一因素是它们的发展将用于否则将是不可能的反应。

图15：体内使用的微流体反应器合成的PET放射性示踪剂的微CT图像（在小鼠中）。Lee等人的图片 “使用集成微流体的放射性标记成像探针的多步合成”。

4.2微反应器优化反应

由于它们对微流体环境中程序化变化的快速响应时间，微反应器对于执行反应优化是理想的。例如，反应优化可以包括映射反应相空间，通过改变反应因素（例如温度，试剂浓度和停留时间），然后快速采样产物形成以接近实时以确定反应的最佳条件（见图16）。

图16：用于反应优化的微流控反应器，其中改变反应温度，试剂浓度和停留时间以确定糖基化反应的最佳反应条件。降低了由硅和派热克斯制成的整个芯片。b显示芯片的设计，采用三个供体，受体和活化剂入口，随后将其混合并使其反应，在反应结束时加入淬火剂。Ratner等人的图片 “有机化学中基于微反应器的反应优化 - 糖基化作为挑战”。

4.3微流控的商业化

商用微流体装置的持续增长[58]有助于缩小相关领域的学术研究和工业应用之间的差距。微流体装置的商业可用性允许研究人员使用这种强大的技术，而无需制造这些装置本身所需的技术技能和经验。此外，如上所述，任何在学术环境中使用微流体技术开发的化学工艺都可以很容易地用于工业用途，这是因为两种设置都可以使用相同的商业化微流控平台[3]。

与传统实验室技术相比，微型反应器的扩展功能还有助于缩小研究与工业之间的差距。例如，通常在相对低的温度和压力下研究多相均相催化反应，以便于在小环境下容易地进行这些过程，而工业中的类似技术在高温和高压下进行以使这些过程更经济[59]。微型反应器能够在与工业中使用的相同的高温和高压条件下工作，但在实验室环境中很难达到小规模

4.4基于液滴的微流体

基于液滴的微流体的最新发展已经显着影响了化学合成，微米和纳米制造以及合成生物学[61]。这种微流体过程的替代方法涉及将流体流分成小的离散液滴，并提供消除泰勒分散效应和随后增加液滴传输容易性的附加益处（参见图17）[62]。已经显示在液滴中进行的反应已经显着影响反应动力学，显示随着液滴半径减小[63]，增加的平衡和正向速率常数。基于液滴的技术，通过隔离微流体通道壁的反应，还可以防止微流体通道污染，这在连续流动方法中可能会出现问题。

图17：微流体微滴生成方法的示意图。常见的流体动力学形成方法是（从上到下）T形接头，流动聚焦和共流设置。常用的外部驱动方法涉及（从上到下）涉及使用电磁阀和气动微型泵。来自Mashaghi等人的图片 “液滴微流体：生物学，化学和纳米技术的工具。”

4.5微反应器光化学

有机光化学提供了更多可持续化学合成过程的潜力。通过实现具有高化学和量子产率的选择性转化[65]，并且在许多情况下不需要化学催化剂或活化基团[66]，有机光化学有效地解决了绿色化学的原理[67]。然而，目前的技术通常涉及高能汞灯和间歇反应器，难以耦合流体动力学，辐射传输，传质和光化学动力学等参数，这些方法存在很多工艺限制[65]。另一方面，连续流动微反应器技术除了为化学工艺提供的优势外，还为光化学，包括更精确和有效地控制照射时间和更有效的光穿透[68]，[69]。例如，在使用UVC光将环戊烯和2,3-二甲基丁-2-烯加成为呋喃酮的[2 + 2] - 环加成连续流动研究中（见图18），发现使用微反应器导致与批次类似物相比，转化速度更快，产品质量得到提高。

图18：用能量有效的UV LED照射[2 + 2]光环加成反应的光学反应器

5.化学中的微流控：结论

自20世纪90年代初出现以来，微流体技术取得了重大进展，并且在实现对其潜力的早期预测方面取得了很大进展。由于其在微尺度上的操作，微流体显示出高表面积与体积比，以允许快速传热和传质，并使其成为可以被精确控制和监测的高效和安全化学反应的理想选择。基于化学的目的（即以微反应器形式）采用微流体的速度比其生物科学研究的速度慢，但是使微流体对生物学有利的特性也适用于化学。确实，化学微流体的潜力已经在研究环境中得到了广泛的证明，并且由于微反应器可以轻易扩大的容易性，尤其是随着现成的微流体工具变得越来越易于使用和成熟，在工业环境中的应用越来越多。它们已被证明对危险的化学反应特别有用，这些化学反应在较大规模时可能变得困难或不可能，但除此之外已经表明大多数化学反应可以使用微流体以更高的效率进行。

化学微流体的最新进展主要集中在基于液滴的技术上，从而在芯片上产生高度单分散的液滴，合并和破坏它们，操纵它们的几何形状，化学成分和内部流动剖面，所有这些都与原位监测有关[61 ]。这些技术变得越来越复杂，通过强制液滴变成更大的液滴形成双重或三重乳液微结构的示范（见图19）[72]。明显的下一步是将这些主要的概念证明演示转换为更高效的应用程序。

图19：一系列高度单分散三重乳液的光学显微照片图像，其具有受控数量的内部和中部液滴，由扩展的毛细管微流体装置产生。用200μm的比例尺显示。Chu等人的图像。“可控的单分散多重乳液”

尽管在微流体可能成为实验室和工业中心更普遍的特征之前仍有工作要做，但它面临的主要障碍实际上可能是它为某些化学过程提供的好处虽然非常真实并被接受，但并不明显足以保证彻底改变传统的方法和做法。也许通过这些微流体工具的进一步发展以及越来越多地使用它们的潜力的更广泛认识的结合，化学中的微流体将是司空见惯的并改变了研究和工业的执行方式。

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