微流体作为药物输送的工具

微流体，即微观流体流动的科学和工程，可以是更有效和有针对性的药物管理的答案。实际上，微流体学的主要应用之一，即所谓的芯片实验室（LOC）可以为药物合成和递送提供平台。这两个方面是关键的，并且与良好释放到生物体中严格相关。此外，微流体装置用于药物施用具有其他优点，例如减轻疼痛和副作用的风险。最后，除了上述优点之外，微流体还带来了成本，用户友好性，安全性和便携性方面的进一步改进。

在这篇简短的综述中，将讨论微流体对药物递送的贡献，提出了在细胞，组织和器官水平上施用的一些应用。

在细胞水平上递送药物

微流体提供的主要可能性之一是可以在各种物理化学微环境中研究某种药物在细胞水平上的作用。实际上，基于微流体的细胞培养平台可以模拟体内条件以及产生不同的环境特征。此外，微流体允许精确和受控制的药物流向  培养室，从而可以监测例如细胞对高浓度或其他生化刺激的反应。因此，微流体梯度发生器（MGG）已被用于在细胞基础上测试药物反应。与传统替代方案相比，这些装置具有各种优势，例如Transwell和Dunn室：更高的分辨率，实时观察，可调药物浓度和降低的成本。微流体梯度发生器主要基于两种技术：通过时间演化扩散或平行流混合实现梯度。在第一类中，装置通常具有两个储存器，其中储存高浓度和低浓度的一种或多种试剂。这些腔室通过桥连接，该桥可以具有内置阀，其中通常发生细胞培养。在图1中，由Abhyankar 等人开发的沉源无流梯度发生器。（2008年）提出。该装置的主要特征是没有对流，这意味着没有剪切应力被诱导到细胞。

图1

第二类MGG利用平行流，其在微流体装置内连续流动，以产生适合于长期细胞观察的稳定浓度梯度。特别地，通过控制两个流在流动界面处的扩散混合来实现浓度梯度。这种微流体装置最常见的类型是树状梯度发生器（TLGG），这种方式被称为它们的早午餐设计，它确实召回了一棵树; 原理图如图2所示。

图2

由于TLGG采用层流来建立稳定的梯度浓度区域，因此对流诱导的细胞剪切应力不容忽视。这可能导致严重的副作用，例如细胞迁移的各向异性，细胞的不对称质量转运和细胞分泌因子的冲洗，如自分泌和旁分泌。作为这些问题的部分解决方案，通常采用3d矩阵和凝胶以最小化细胞应力。

尽管这两类梯度发生器在基于细胞的药物筛选方面都具有良好的性能，但它们具有共同的缺点：它们一次只允许处理单一药物化合物。这可能是一种限制，因为众所周知，平衡的多组分疗法通常可能更有效。因此，这些装置的未来将朝向所谓的高通量组合梯度发生器，即微流体浓度发生器，其能够实施更多腔室和微通道，以便一次实现多种药物化合物的组合和控制。

组织水平的药物输送

微流体知道如何在所谓的智能粒子的制造中被利用。该术语是指微/纳米颗粒，其用作药物载体，用于向不健康组织的高精度和局部药物递送。这些智能颗粒可分为：生物胶囊（图3，a），微粒（图3，b）和纳米颗粒（图3，c）。

图3

生物胶囊，顾名思义，用于将移植和/或微工程组织包封成可生物降解和半渗透的颗粒，以避免这些组织被接收生物体的免疫系统排斥。微粒用于改善口服和静脉内给药方法的功效。实际上，它们可以用作将治疗剂包封在体内的可生物降解的聚合物中的药物载体给药申请。以这种方式称为纳米颗粒的尺寸范围为5至1000纳米，尤其用于瘤形成治疗。在这种情况下，利用癌组织典型的异常渗透性和保留特性，使得纳米颗粒将与恶性组织结合，从而在其上释放治疗剂。

在制造这些颗粒时，原料的生物相容性和免疫原性是至关重要的。从这个意义上讲，从微流体微加工方法中借鉴的知识变得非常有用。实际上，基于生物相容性聚合物（例如PDMS和PMMA）的软微制造方法（其在微流体中是常见的）可以容易地满足上述智能颗粒生产的要求。此外，这些技术，例如软光刻，也可以与硅技术相结合，以实现快速和廉价的原型设计。

在生物体水平上的药物递送

从整个生物体的角度来看，更有效的药物施用方法仍然是注射。无论如何，针可以小型化（微针）以改善递送有效性并减少与给药相关的疼痛。

微针可分为四种一般类型：（i）实心微针，（ii）涂有药物的微针，（iii）包封药物并完全溶解在皮肤中的聚合物微针和（iv）用于药物输注到皮肤中的空心微针。在下一节中，简要介绍了这四个微针系列。

固体微针

对于传统的针头，实心微针是尖锐的并且用于刺穿皮肤，但是由于尺寸小得多，它们不那么痛苦。在插入之后，可以移除针头，然后可以将药物制剂施加到穿刺的皮肤上，或者使用装载药物的贴剂或者使用诸如乳膏，凝胶或洗剂的半固体制剂。有各种适用于固体微针制造的材料，最值得注意的是硅，金属，聚合物和陶瓷。选择合适材料时的三个基本目标是通过材料的选择，尖端的几何形状和施加到皮肤上时减小的力来实现机械强度。

空心微针

这种微针依赖于不同的药物输送方法。实际上，在空心微针中，药物通过内置在微针中的通道被输注或扩散到皮肤中。中空微针通常可单独存在于微流体装置中或以针阵列存在于微流体装置中。在单个装置上具有多个中空微针的优点在于将液体制剂递送到更大区域的可能性，从而允许更快速的皮内递送。

由于采用微机电系统（MEMS）生产技术，这种微针的生产成为可能，这可以实现良好的成本/性能折衷。最后，传统的玻璃和聚合物制作技术也用于制造这种材料的中空微针。

涂层微针

顾名思义，这些微针在给药后首先涂上药物。使用水溶性药物制剂实现包衣。以这种方式，在用涂覆的微针刺穿皮肤后，药物溶解到皮肤中，因此可以除去微针。涂覆针头的最常见方法是使用水溶液浸渍和喷涂，尽管高粘度溶液可以使更多药物保留在微针上。浸渍涂覆可以用几种方法进行; 确实可以将微针浸入微孔，涂层溶液浴，在辊表面上形成的薄层等。最后，当在微针上涂覆药物制剂时，应确保所得涂层的厚度均匀，

可溶性微针

可溶解的微针由可溶或可生物降解的聚合物制成。该微针家族的关键特征是，在插入皮肤后，它们完全溶解，释放封闭在其中的治疗剂。最常见的制造技术依赖于使用微型模具或液体密度计的原位聚合。特别适用于这种递送的药物是热敏性的化合物，例如蛋白质和抗原。这些药物可以包封在可溶解的微针中，并且应该在特定条件下固化，以确保它们保持其活性。针留在皮肤中的时间与设备的设计和材料密切相关，实际上，

图4

其他应用：片上器官和植入微流体药物输送装置

微流体的另一个相关应用，即最近变得越来越重要，是所谓  的片上器官。基本上，一些研究人员（例如Shung 等人，2009）已经成功地构建了能够模仿整个生物系统的微流体装置，例如人体器官和动脉。这些装置复制了体内器官的微环境，从而为研究提供了低成本的临床前测试平台。允许这种情况的技术称为公共化，因此可以使用基于多室微流体的装置来增强药物开发过程。

图5

用于药物递送的大多数微流体系统是基于扩散的装置，这意味着自给式储存器在延长的时间段内提供连续的药物释放。因此，根据药物的扩散系数，给药期可持续数小时至数天。虽然可以通过扩散来控制剂量起始时间，但是输送速率仍然固定在相当慢的速率上。然而，对于某些应用，必须能够随时间提供快速剂量递送。此外，可能需要非连续或脉冲递送模式，例如，以更好地模拟诸如胰岛素的生理释放曲线。在这种情况下，使用利用对流传输的微流体装置。原位主动递送药物。这些装置的致动可以是手动的，通过施加电压或通过磁场无线地。

图6

结论

药物发现和开发是当今的关键主题，实际上，它们代表了世界上每个政府最昂贵的投资之一。在这一挑战中，新的递送技术的发展至关重要，因为大多数药物由于未到达感兴趣的部位而无法获得令人鼓舞的临床结果。由于微流体技术是操纵极少量液体的科学，因此其在药物管理中的应用似乎很自然。实际上，微流体的特点是在处理药物输送时非常有用的一些关键特征，例如改善传质，减少混合时间，高表面积与体积比，改善热交换特性，精确控制流量，确定性流动，即低雷诺数，因此层流，小试剂量，连续状态，易于生产，成本等。

在这篇简短的综述中，介绍了微流体在药物管理中的一些应用。特别是，该分析分为三个主题：细胞，组织和生物体水平的药物递送。在细胞水平上，芯片实验室设备为受控药物施用和细胞培养提供平台。这允许研究细胞对不同药物浓度和不同生化刺激下的反应的可能性。此外，LOC还可以一次研究多种药物的效果。在体内，在组织和器官水平也可以获得相同的结果可以在芯片上重建生理条件，导致快速和低成本的药物筛选。实际上，微流体装置可用于模拟整个器官以测试药物效应并且可以增强传统的递送方法，例如注射。特别地，微针的使用与用于流体处理的集成系统相结合可以允许更少痛苦且更有针对性的递送。而且，这些装置的紧凑性使得可以实现可直接植入的药物输送装置。最后，微流体的微制造技术和技术可以在药物递送领域间接利用，例如在智能颗粒的合成中，即微米级或纳米级的颗粒，其包封药物以进行更精确和有针对性的施用。