《AM》微流控技术助力各向异性微凝胶的连续制备及尺寸、硬度全调控
作为高分子材料的重要分支之一，水凝胶在微纳尺寸下的可控制备及尺寸、机械性能调控一直是此研究领域内的几大难题。与晶体所具有的的有序化结构性质不同，微纳尺寸下高分子的形状固定及调控似乎是不可能的，这将大大限制其在细胞培养及组织工程领域的实际应用。幸运的是，微流控技术的出现，为研究的突破带来的了曙光。
微流控技术合成凝胶原理简图
先来说说微流控：通俗的讲就是利用极细（数十/百微米）的管道进行微量液体操控的技术，两相互不相容的液体在管道内会呈现有规律的间歇排列。利用这项技术，完全可以实现微纳凝胶体系，尤其是棒状微凝胶的可控化构建。然而传统的微流控技术往往只能助力维纳尺寸凝胶的粗调控，同时实现（1）连续化制备；（2）硬度；（3）尺寸；（4）纵横比及四参数之间平衡的完全可调控仍然是巨大的挑战。
【创新突破】
针对以上问题，德国亚琛莱布尼茨互动材料研究所Laura De Laporte教授及其团队提出通过分段照射微凝胶前驱溶液，并在喷射方式下操作微流控芯片，实现了等长度棒状微凝胶的快速连续化制备。这种微流控喷射方法克服了传统微流控的局限性，使得在高流速下生产具有精确可调长宽比的（小于通道直径的10%），不等尺寸微凝胶，从而获得高产率成为可能（见视频）。此工作以Andreas J.D.Kruger为第一作者发表在Advanced Materials上。
高流速下微凝胶形成“鱼骨”图案
总结下来，团队实现的重大突破主要集中在以下三个方面：
1. 将可控频率光源引发聚合与微流控射流技术相结合的新型微凝胶制备方法；
2. 实现高长宽比、刚度可调、内径明显小于孔道直径的棒状微凝胶的连续化制备；
3. 具有特定脉冲序列和频率工作的光源与微流控装置结合，利用流速及脉冲持续时间调控凝胶棒的长宽比。
【图文解析】
图1.a）微流控涉及的集中方法及其功能缺陷，其中灰色/紫色区为流体可访问区；b）本文所使用的微流控装置示意图，主要包括具有以稳定频率及脉冲运行的激光/UV-LED驱动器单元和微流体芯片；c）具有连续或单脉冲模式的UV-LED的芯片上塞流微流装置工作示意图；d）芯片上微流喷射凝胶化装置的示意图。激光以连续模式运行，以产生直径等于射流直径的柔性微凝胶纤维；脉冲激光则实现了分离式凝胶化，从而产生直径与射流直径相当的棒状凝胶。
解析：团队将微流控装置与用于微流控塞流凝胶化实验的365nm紫外发光二极管或用于喷射凝胶化实验的405nm单模激光二极管耦合，相应的光源安装在芯片的玻璃侧，以照射指定的通道部分。以指定浓度的PEG-DA和1wt%的LAP水溶液为内相，以含有2wt%的ABILEM 90表面活性剂的石蜡油为外相，在“单脉冲”或者“连续”模式下，实现片上塞流凝胶化，并将微凝胶收集在抗坏血酸/乙醇溶液中以终止聚合反应，从而防止芯片外的继续凝胶化，实现了完全非对称微凝胶棒的连续化高产量制备。
图2.a）棒状微凝胶无部分松弛即完全凝胶化所需的最小脉冲持续时间（红色框）；b）微凝胶溶胀性与预聚物浓度的关系；c）利用原子力显微镜确定的微凝胶刚性；d）以10wt% PED-GA为例，通过改变固定Qout下Qin来改变棒状微凝胶的纵横比；e）不同尺寸的棒状微凝胶（从150μm到1mm）
解析：由于微凝胶在热力学上更容易呈现微球形，要将其固定在长棒形状态，就必须尽量提高微凝胶的凝胶化程度。团队利用单脉冲实验，改变单脉冲的持续时间，直至交联微凝胶保持其不等度形状为止，此时间即为特定聚合物组成的特征凝胶化时间。除此之外，研究发现微凝胶的溶胀度与预聚物浓度具有紧密关联，较低预聚物浓度产生的微凝胶溶胀度较高，而其刚性变弱，可由溶胀-干燥-再溶胀实验得出，AFM测定的PEG-DA浓度与刚性的关系亦说明了这一点。同时，研究还发现，内相流率（Qin）与凝胶杆长之间呈现线性关系，而这一关系与外相流率是完全相反的，这就表明，通过改变内外相的流率或可控制微凝胶的长度。
图3.a）激光连续照射产生的超长微凝胶纤维及稳定脉冲信号在输出通道加宽时产生的特征性“鱼骨”图案；b）利用射流速度v，光斑宽度z和脉冲持续时间ton预测理论杆长；c）微凝胶刚性与预聚物浓度之间的关系；d）喷射流率，内管直径与流率之间的关系；e）脉冲持续时间，操作电流及微凝胶棒长度之间的关系；f）80 mA下100ms脉冲持续时间内激光束斑的微凝胶斑；g）利用脉冲持续时间ton改变微凝胶棒长度，并利用明场显微镜监控；h）理论棒长度与实际微凝胶棒长度比较及不同持续时间下的微凝胶生成速率。
解析：为了拓宽可能形成射流的参数空间，并使射流稳定在压力波动等外部影响下，团队提出通过添加2.4wt% PEG（400.000g mol-1）提高PEG-DA相的粘度，并将外相替换为Span80以降低界面张力。当连续照射20wt% PEG-DA射流时，可产生比通道直径薄六倍的无断裂水凝胶纤维。同时，为了表征微流控射流的特性，将其速度和直径作为流速的函数进行测量，通过改变Qin、Qout的比值，成功将射流直径控制在6.8μm-20.6μm不等，而以此射流范围所制备出的最小微凝胶直径为8μm。此外，凝胶动力学测试显示，脉冲持续时间与凝胶长度呈现线性关系，其理论计算与实际测试具有相同的趋势，证明了利用脉冲时间调控凝胶尺寸的可行性。
【小结】
综上，团队提出了一种新的微流控方法，利用此装置及方法所制备出的微凝胶棒内径约为通道直径的1/10，纵横比高达12.5，弹性模量低至3.9kPa，并可以以每秒高达100微凝胶棒数的超高生产率进行连续化生产，更重要的是，所生产出的棒状微凝胶是完全非对称的。传统的合成水凝胶是通过聚合物交联制备的，其产生的纳米孔不利于细胞在组织工程中的渗透和迁移。而微凝胶棒可以替代纳米级聚合物，为制备具有特定机械和结构特性的结构体提供了新的方法。此外，这种新型装置具有高度的通用性，因此在其他研究和工程领域也显示出巨大的转移潜力。通过连接特定的化学或生物基团，微凝胶可被功能化而用于各个领域，例如微纳和纳米电子学的生物打印、致动器、热传导和电导，以及医学领域等。
【文章链接】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201903668
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