药物结晶

原文标题：《Pharmaceutical Crystallization》

原文出处： Cryst. Growth Des. 2011, 11, 887–895 

涉及结晶

摘要：结晶在制药工业中是至关重要的，它是中间体的分离过程，也是活性药物成分（API）生产的最后一步。在本文中，为了庆祝晶体生长和设计的10年，我们重点关注与制药行业结晶相关的三个领域：（1）我们对成核基本原理的理解进展，（2）新型固体形态的生产和扩大，（3）连续处理。虽然讨论的领域不是新的，但在我们看来，这些领域对参与医药行业结晶的社区具有重大的当前利益。

1. 引言

结晶是精细化工、食品和制药工业中用于生产各种材料的重要分离和提纯工艺。晶体大小、形状和晶体形状的控制至关重要，因为它们可以影响下游操作，如过滤、干燥和研磨，以及影响固体的物理和化学性质，如溶解速度和溶解性。结晶在医药工业中是一个重要的中间体分离过程，通常是制造活性药物成分（原料药）的最后一步。在本文中，为了庆祝晶体生长和设计的10年，我们重点关注与制药行业结晶相关的三个领域：（1）我们对成核基本原理的理解进展，（2）新型固体形态的生产和扩大，（3）连续处理。虽然讨论的领域不是新的，但在我们看来，这些领域对参与医药行业结晶的社区具有重大的当前利益。

理解成核基本原理的进展

成核是新相的开始。它对确定获得的晶体形态和晶体尺寸分布（CSD）起着决定性的作用。因此，了解成核的基本原理对于控制结晶过程至关重要。研究核的形成和发展的基本困难是，由于临界核的大小一般在10-1000个分子之间，形成临界核的时间尺度在一秒到几天之间，这使得它可以在一定的时间内完成，这也这使得它对实验和计算技术具有挑战性。

A. 对成核过程的经典理解

经典成核理论（CNT）是一种简单而广泛应用的理论，它认为波动给第二阶段的小原子核提供了能量。尽管第二阶段的自由能比初始阶段低，但与界面的创建有关的自由能损失。对于球形核，转换为负体积项和正表面项的第二相地峡的自由能，Δg，定义为：

式中，r是原子核的半径，Δgv是第一和第二相之间每单位体积的体积自由能差，γ是第二相聚能区的表面自由能。正表面自由能项在小半径处占主导地位，这导致总自由能的变化开始增加。随着簇大小的增加，总自由能在临界尺寸（Rc）处达到最大值，超过临界尺寸时，总自由能随原子核的增大而减小，且生长变得更加旺盛。经典成核理论的概念如图1所示。

图1 成核自由能图

鉴于已知和高精度的CNT输入参数，单组分流体（如水的冷凝）的预测成核率和测量成核率之间的数量级差异表明了CNT的不足。1收到的每一份报告：2010年11月23日修订：2011年1月31日弃权ract：结晶在制药工业中是至关重要的，它是中间体的分离过程，也是活性药物原料药生产的最后一步。在本文中，为了庆祝晶体生长和设计的10年，我们重点关注与制药行业结晶相关的三个领域：（1）我们对成核基本原理的理解进展，（2）新型固体形态的生产和扩大，（3）连续处理。虽然讨论的领域不是新的，但在我们看来，这些领域对参与医药行业结晶的社区具有重大的当前利益。晶体生长和设计角度，CNT存在基本限制。首先，将临界核视为球形液滴，将表面模拟为无限平面，忽略表面张力的曲率依赖性，假设临界核的阶数为几纳米。CNT还假设团簇的生长是通过一次添加一个单体来进行的，并且原子核中的分子呈有序排列，其结构与生成的晶体相同。因此，它只使用大小标准来决定聚合是否成为关键。这不足以从溶液中结晶，在溶液中至少需要两个阶参数，即密度和周期结构来区分新旧相。此外，路径上的簇/聚集物可以与所得晶体不同的方式组织。密度和结构的波动不需要同时发生；一个可以支配另一个，并作为另一个的先决条件。在过去的十年中，一系列的模拟、理论和实验研究，包括你们小组所报告的，提出了晶体成核的另一种机制，即结构波动跟随并被密度波动叠加，称为两步成核机制（如图2中的Wn），将详细讨论。

图2 经典和两步形核模型

B.两步成核

最初提出了蛋白质结晶的两步成核理论，其中一些是由Vekilovandco的工作人员提供的最直接的证据。2他们使用具有差分干涉对比（Differential Interference Contrast）的显微镜直接监测了血红蛋白溶液的液-液分离和成核（Di）。c）成像并观察到存在高血红蛋白浓度的致密液相，在该液相中出现了核氧化性血红蛋白聚合物。其他的实验研究，如动态和静态光散射，3,4差示扫描量热法，5和小角度X射线散射，6,7也表明这种机制存在于蛋白质，3-5胶体颗粒，6甚至小的有机分子的核化过程中。7这些研究都表明，这些研究结果都是在一定程度上的。证明溶质分子在扩散限制聚集区迅速聚集，在成核初期形成质量分数簇，然后在水聚集区逐步重组为致密结构，从而支持两步成核机制，其中结构波动发生在分子密度较高的区域内，由于密度波动而存在有限的时间。Garetz及其同事对甘氨酸水溶液的非光化学激光诱导成核（NPLIN）研究表明，在过饱和甘氨酸水溶液辐照过程中，通过线性极化和圆极化的切换，可以获得不同的甘氨酸多晶型（γandr）⁸。近红外激光强脉冲二次脉冲的存在，不依赖于两步成核机制，很难解释这一结果，如果核能按CNT提出的有序方式通过分子的连续聚集而形成，那么激光诱导的分子准直就不能解释了。使不同多晶型的结晶过程发生了明显的变化。

通过计算机模拟，为两步形核机制提供了额外的支持。¹⁰ Wolde和Frenkel报道了支持这一理论的第一批计算研究之一。⁹他们使用蒙特卡罗方法研究了Lennard-Jones系统的均匀成核，并证实在临界点周围首先形成高度无序的液滴，然后在临界点附近形成高度无序的液滴。随后，在液滴内部重组分子，形成超过一定临界尺寸的晶核。随着研究核化等罕见事件的更先进、更有效的取样方法的发展，Bolhuis及其同事能够用过渡路径取样法测定Lennard-Jones系统中临界核的大小和结构。¹⁰他们的结果表明临界核可以是更大/更少的有序核，也可以是更小/更多的有序核团。这些大/小序临界核的存在再次证实了密度涨落和结构涨落不一定同时发生。

C.未来方向

过去十年发表的一些研究支持两步形核理论。然而，机械的理解，尤其是第二步，仍然是有限的。关于分子如何在稠密的液体状液滴中重组的信息很少。组织步骤被认为是速率限制步骤，这与观察到的结果一致，溶液的成核时间随着分子复杂性的增加而延长，因为对于更复杂的分子来说，将自己安排在适当的L中会更困难。阁楼结构由于其高度的构象灵活性。未来的研究需要进一步证实这一观点。分子模拟为收集分子重组过程的微观信息提供了一个很有前景的平台。然而，简单的有序参数，如分子数和键序参数q6t，用来表征Bolhuis等人使用的聚集体的大小和结构。在LJ体系的研究中，不适用于研究溶液中分子晶体的成核。需要更复杂的序参数来区分溶液和晶体，以及一种有效的取样方法来加速从过饱和溶液到临界核的堆积和晶体的形成。Santiso及其同事报告了研究溶液成核的这些有序参数的研究进展，图1成核自由能图以及图2经典和两步形核模型。晶体生长和设计展望这些最近开发的有序参数正在分子晶体上进行测试。

稳健结晶过程的发展，其中晶体尺寸分布（CSD）和多晶型结果可以控制和/或预测需要一个明确的机械理解成核。虽然我们离这一目标还很远，但在过去10年中取得了重大进展，致力于这一问题的研究小组数量也有所增加。希望到2020年CGD成立20周年时，我们能够报告这一领域的重大进展。

新型固体形态的生产和扩大

涉及活性药物成分（API）的药物研究通常涉及各种固体形式。这些形式包括多晶型、主客体复合物、网络固体、盐、溶剂化物（包括水合物）和共晶体。为了制备难溶性化合物，人们正在开发诸如共晶体和亚稳态多晶型等固体形式，并开发和扩大其生产工艺，这使得这成为当前的一个热门话题。晶体是有序的三维结构，其结构由分子水平上的作用力决定。结晶过程包括成核和晶体生长两个步骤。原子核只有在达到临界尺寸时才是稳定的，临界尺寸由过饱和度和温度等参数决定。由于不同的固体形式具有不同的溶解性，因此热动力学可接近的潜在固体形式的数量取决于原子核的过饱和水平。根据奥斯特瓦尔德阶段规则，首先结晶的结构是具有最低能量势垒（最高能量，动亚稳态）的结构。一个假设的自由能景观的溶液，热力学晶体和动力学晶体如图3所示。

图3 从溶液到热力学和动力学晶体的假设转变；Δg热力学和Δg动力学之间的差异决定了动力学晶体的易形成性

A.转移多态型

多态性具有复合存在两个再结晶相的能力。多态性是由于分子在晶格中的堆积、构象柔性和超分子合成竞争等方面的差异而导致的，分别称为堆积、构象和合成多态性。^13-14这一现象在药物研究中具有重要意义。不同形态的安乐业表现出不同的物理和化学性质，如溶出度和溶出度，而这反过来影响药物的生物利用度和稳定性。由于不同的多晶型具有不同的物理和化学性质，因此通常采用多晶型筛选法来寻找和表征尽可能多的独特形式。此外，知识产权（IP）机会也促使创新者和仿制药公司在寻找和专利独特晶体形式方面做出了巨大努力。

分子多晶型的稳定性关系可以通过测量它们的对映性或单向性关系来建立。^13-16当两个相之间的过渡点位于它们中任一相熔点以下时，如图所示。在图4a中，当两种多晶型的熔点以下没有过渡点时，这两种形式是单向相关的，如图4b所示。融合热规则表明，在对映系统中，较高的熔融多晶型将具有较低的融合热。

化学工程师关心的是实验室开发的过程的工业实施。但所有的过程都是规模依赖的，因此，包括蜂类在内的材料在实验室规模（实验室规模）和大规模（种植园和生产）上都有差异，这就是为什么在实验室中，在不改变i的情况下，将一个工厂中的napifrom毫克量放大到大规模（千克或吨规模）的原因。TS优化的性能和再现性以及低成本是制药工业面临的一个主要挑战。制药工业的扩大利用实验室中获得的数据来开发生产质量一致（纯度、尺寸分布、形状和CRY）产品的工艺。随着临床试验和最终大规模商业生产对材料需求的增加。这在制药工业中是一个要求特别高的过程，因为很少使用专用设备，而且过程“适合”现有设备。API的扩展无论是稳定形式还是亚稳态形式（单组分或多组分系统），都是可以确定并需要考虑以下因素的重要问题之一。（a）时间：扩展操作比实验室规模的实验需要更多的时间，因为更大体积的材料。这通常意味着结晶材料在固液分离之前在浆液中花费更多的时间，从而增加了通过溶解性差异驱动的溶液介导的转化将metstable形式转化为更稳定形式的可能性;（b）反应物添加：在添加反应物期间释放或吸收的热量的大小必须在控制过程的实验室范围内进行监测和测定。此外，应使用热重分析（TGA）测定原料和中间体的热稳定性。）差示扫描量热法（DSC）检测吸热或放热行为；（c）混合：混合溶液和泥浆是放大操作的关键部分。冷却结晶器的混合问题通常涉及与保持固体悬浮和最小化二次核素有关的问题。表面上的腐蚀、晶体破碎和生长，虽然很重要，但不太可能造成问题，从而导致结垢。不溶物或反应结晶中的混合问题要复杂得多，并且可能导致工艺结垢中的重大问题。抗溶剂（或反应物）添加率和添加位置是两个可比参数，必须与叶轮类型和搅拌率一起评估。最近的图3。从溶液到热力学和动力学晶体的假设转变。Δg热力学和Δg动力学之间的差异决定了动力学晶体的易形成性。晶体生长与设计透视工作采用计算流体动力学（CFD）来检查防溶剂结晶过程中的混合；^17-19（d）稳定性：关键原料和中间体的亚稳态数据的完整剖面应实验室在与工厂相似的条件下产生。根据这些数据，可以确定关键原材料和中间体的包装和储存条件。例如，由Aderis制药公司开发并由Schwartz销售的Rotigotine（neupro）20，由于在储存过程中意外出现雪花状结晶等第二多晶型，因此在人类使用的医药产品委员会（Committee for Medicinal Products for Humanuse）处理了质量和储存问题；（e）过滤：公司滤布与工艺流体的相容性取决于时间、温度、压力、重量、孔径和形状等参数；（f）离心；（g）干燥；（h）温度、酸碱度、含水量和其他相关参数的维护。除这些重要因素外，还必须确定产品经济基础、项目市场规模和可降低的制造成本。

图4 通过测量化合物的对映关系或单映关系而建立的化合物多晶型的稳定性关系，称为转变热规则。（a）双晶对映体系统的基本能量与温度（e/t）图表明，形式I在过渡点以下是稳定的。在过渡点以上是不稳定的。（b）基本特征/t图；单晶对映体系统。在熔化点以下的所有温度下，形式比形式II更容易形成

在医药行业中，许多人发展出最稳定的多态性形式，但偶尔也有尝试发展成转移性形式的情况。正常情况下，发展转移的理由是需要更快的溶解速度/更高的浓度，以实现快速吸收和有效性，或更高的溶解性，以实现可接受的低溶性水凝胶的系统暴露。此外，还需要制造转移的形式，以实现生物活性。由普通制造商授权，他们希望在物质专利复合后或在晶体形式的单独专利到期之前将其用于市场。与发展亚稳态形式相关的风险必须通过实验室工作和与扩大规模相关的工作来减轻。这项工作应包括了解溶液在时间和温度的作用下对结晶形式的介导转化反应。此外，实验室工作还应确定药品中的形态变化是否会对产品质量或生物利用度产生影响。应制定分析方法和取样程序，以确保在给药前检测到质量或有效性对患者不利的问题。²¹由于结晶步骤中杂质分离更好，溶解速度更快，易于该制剂考虑了利托那韦的半固态制剂和较短的处理时间，即亚稳态I型。²²最初，由于其易结晶性，在早期药物开发中选择了最终转变为阿贝卡尼²³的另一亚稳态A型的亚稳态B型。化。由于在理化性质上与美他斯贝相比差异很大，因此放弃了具有热动力学稳定形式C的阿贝卡尼配方。

稳定型和亚稳定型的工艺开发一般应遵循方案1所示的顺序。固体形态的选择是决定结晶条件类型的关键。此外，应仔细研究杂质对多晶型形成/转化的作用。少量杂质可抑制特定形式的形成，从而使不太稳定的形式转化为更稳定的形式。

方案1 用于扩大所需多晶型的优化固态药物开发程序

通过控制过饱和度和成核温度、选择溶剂或使用添加剂，可实现所需多晶型的选择性成核^25-26。高级方法如使用外部字段或曲面模板也可以如图4所示。通过测量化合物的对映关系或单映关系而建立的化合物多晶型的稳定性关系，称为转变热规则。（a）双晶对映体系统的基本能量与温度（e/t）图表明，形式I在过渡点以下是稳定的。在过渡点以上是不稳定的。（b）基本特征/t图；单晶对映体系统。在熔化点以下的所有温度下，形式比形式II更容易形成。NT。方案1。优化固态药物开发程序，以扩大所需多晶型。晶体生长和设计角度考虑，但在多晶型筛选中更有用。通过添加抗溶剂对过饱和溶液进行快速淬火，可能是稳定制造亚稳态多晶型的迹象。尽管有很高的相变风险，但我们还是希望通过播种实验来获得理想的稳定的聚甲醛。在亚稳态多晶型结晶过程中，确保稳定多晶型的非可测核是非常重要的。通过原位拉曼光谱可以监测多晶型和溶剂化物混合物向稳定多晶型的相变，例如，使用可加性聚合物来支持亚稳态多晶型的出现，亚稳态多晶型有时会抑制ST的成核。但是，这在制药工业中是困难的。在开发用于分离所需多晶型材料的强大工艺方面，虽然有限，但已经证明了一种结构方法。^27-30定制的材料通常表明药物的药理和毒理学上不活跃的成分，这被认为是量身定制的多晶型材料。杀伤力以相同的作用方式起作用，具有相同的分子目标，因此可能以加性的方式发挥作用。然而，这些添加剂在药物开发过程中对杂质的潜在开发实际上是可行的。报道了在构象识别的基础上设计添加剂分子来选择性地抑制更稳定的多晶型的结晶的可能性，使动力学能够控制结晶过程并导致亚稳态的稳定。固液分离、溶解性、压实度、颗粒流动和配方特性都取决于多晶型。因此，可以在一定程度上利用多态性，从而产生适合特定配方的具有所需性质的结构。然而，分离出一种新的多晶型可能会威胁产品规格，并从根本上改变专利领域的现状。Zantac和Norvir是两个典型的例子。

近年来对多态性的关注使筛选方法、实验室自动化和分析方法得到了显著改进。然而，多晶型预测方法³¹的持续改进还没有在工业上得到普遍应用。PAT方法的改进提高了开发和控制产生亚稳态多晶型的过程的能力。然而，通过使用溶剂和添加剂来理解和控制所需的形核和形核转化仍然是一个挑战。

B.药物共晶体

具有多组分结晶相的药物、溶剂化物和水合物也具有与单组分多晶型相似的所需药物性质。通过aptuit固态化学部门对245种化合物进行了彻底筛选，结果表明，50%的化合物具有多态性。³²另一项筛选显示，大约60%的共晶体、34%的水合物和33%的溶剂化物形成。一般来说，如果一种化合物是不溶的、吸湿的或难以结晶的，则需要寻找盐或共晶体。使用共晶体作为原料药的想法是相对较新的，而且我们也已经批准了使用共晶体的方法；然而，大多数制药公司在这一领域都相当活跃，而且很可能正在开发使用共晶体的配方。近年来，共晶体专利申请量不断增加，这反映了这一点。

共晶体可以定义为通过氢键或非共价相互作用共存的多组分晶体系统。反应物在环境条件下是固体。然而，药物共晶体是一种原料药与另一种药物上可接受的分子或通常被视为安全（GRAS）化学品的结晶分子复合物。可选择食品添加剂、防腐剂、辅料、维生素、矿物质、氨基酸、生物分子和其他原料药作为共晶形成剂（CCF）。盐和共晶体是多组分晶体，根据组分间质子转移的程度，共晶和盐之间存在着连续的联系。尽管共晶在医药上有着广泛的应用，但在设计超分子结构、制备NLO材料、固态光二次反应和外消旋化合物的对映体分离等方面也很有用。

一般来说，非晶态固体具有较高的溶解性和较高的溶解速率，因为它们具有较高的自由能，有时比相应的晶体具有更好的压缩特性。不幸的是，非晶态固体通常在物理和/或化学上不如相应的晶体稳定。盐使原料药更具生物可利用性，但超过30%的药物化合物缺乏形成盐的适当功能。药物共晶体是改善纳皮理化性质的一种有效途径，从热力学角度看，药物共晶体是稳定的高能形式。因此，它们会对溶解性、溶解速率、稳定性和吸湿性等性能产生影响。提高难溶性药物生物利用度的策略包括研究药物整合物组合，这些组合有可能在能量和结构上形成强大的相互作用。文献作者还指出，药物共晶的案例研究相对较少，药代动力学方面的细节也比较详细。^33-35选择合适的共晶形式，并通过共晶来改善产品或杂质的去除。这一原理是基于模板的成分和产品的溶解性。

溶解度是热力学性质，而溶解是动力学过程。药物生物利用度取决于可通过Fick第一定律（j=p c）评估的吸附，其中药物通过胃肠壁的通量（j）取决于药物的胃肠道屏障的渗透系数（p）和药物浓度（c）。转移性过饱和状态的产生和维持是改善水溶性差药物肠道吸收的策略。需要考虑两个基本步骤，它们被称为“弹簧和降落伞”方法（如图5所示）。药物的热动力不稳定的过饱和溶液只能从一种叫做“弹簧”的高能药物开始产生。一个例子可能是非晶形原料药，它比结晶材料更易溶解。辅料（如共溶剂、脂类或聚合物基制剂）的组合可以以高能固体形式在溶液中递送药物，这种固体形式很容易提供加速溶解或更高的表观溶解性，被称为“降落伞效应”。表观溶解度是药物在溶液中与结构处于高能状态的固体之间的表观平衡。药物的高能形式（弹簧）提供了使药物在大于其平衡溶解度水平的浓度下溶解的驱动力，以及辅料（降落伞）通过抑制或延缓沉淀而产生的类似效果。

图5 “弹簧降落伞”法促进和维持难溶性药物的过饱和度

共晶可以以下几种形式存在：（i）具有1:1比例的中性或不同的化学量（ab、ab2、a2b等）；（ii）共晶多晶型；（iii）共晶溶剂化物或水合物；以及（iv）中性和离子组分（ab3hcl）。为了设计共晶体，第一步是遵循Etter所述的氢键规则。^36-37常见的氢键合成物是酸、酸、酰胺、酰胺、酸、吡啶、脲、卤代烷、卤素等。伊曲康唑、咖啡因和茶碱就是其中的几个例子。以3-吡啶为原料合成药物共晶体的药物。生物利用度与药物是以中性还是电离形式存在密切相关。与共晶体相似，盐也是一种多组分系统，具有不同的物理和化学性质。在盐中，质子从酸转移到碱并保持离子状态，但在共晶体中是中性的。中性氢键向离子氢键的转移可以是中间的x3 3 3h3 3 3y键的连续体，这取决于溶液中的Δpkavalue（pkaof碱-pkaof酸）和决定质子转移程度的结晶环境。例如，在羧酸和吡啶体系中，羰基拉伸频率确定了配合物是共晶还是盐。为了预测酸与碱之间的神经键或离子键的出现，我们假设了Δpkarule或“规则3”。³⁸最常见的共晶筛选方法是反应结晶和浆体结晶。熔融结晶、纯液滴研磨、超临界流体结晶（SCF）和双螺杆挤出也被用于制备共晶体。^46-47最有效的设计术语是相溶解度图（PSD，如图6所示）或三元相直径。共晶系统的克数。PSD或TPD将确保共晶点或过渡浓度，其中两个固相与液相平衡共存，并定义相对于其纯组分的共晶热力学稳定区域。⁴⁸因此，PSD是共晶S的最佳信息工具。在基于溶液的方法中合成，以及确定共晶体在特定温度下在特定溶剂中是一致饱和还是不一致饱和。一致饱和共晶体在成浆过程中是热动力学稳定的，可以通过成浆共晶体组分的化学计量比而容易形成，反之亦然。

图6 共晶体系（C）的典型相溶解度图（PSD）；A&B是启动部件，S代表溶剂

药学晶体的放大策略包括三个步骤：（i）溶剂系统的正确选择，（ii）系统的相介质温度、动态稳定区和固-液平衡的结构，以及（iii）系统的动力学。为了获得高穿透的纯共晶相，必须选择溶剂，使共晶剂的溶解度高于原料药，并且该共晶剂的临界浓度应不同于该共晶剂在操作温度下的溶解度。相图确定了饱和液体曲线和稳定固体区域。动力学将决定成核和晶体生长，从而有助于制定晶种策略和其他可能影响共晶形成过程的参数。Sheikh及其同事最近证明了一种典型的共晶体制备工艺的放大。⁴⁹基于相溶性行为和浆状结晶方法，开发了卡马西平烟酰胺和咖啡因-戊二酸共晶体的放大。非化学计量组合和纯共晶材料的出现在放大过程中带来了额外的挑战。

原料药的化学和物理性质的改变可以延长产品的专利覆盖面和专利寿命。⁵⁰最近的文章强调了药物共晶体的发展和重要性。^51-59药物替诺福韦-二Proxil和Fu的新型共晶体组成研究了2:1摩尔比的柠檬酸在氨基马西平抗病毒应用中的放大、晶体多态性、物理稳定性、溶质和生物利用度等方面的变化，并与市场上销售的氨基马西平（替格雷托）进行了比较。

随着多晶型、假多晶型和盐的出现，共晶已成为药物固体形态发展的标准工具。随着共晶体进入发展阶段，需要更加重视对共晶体相图的理解和表征，并开发用于衡量其制造过程的自动程序。

连续加工

结晶是一个关键的分离纯化装置，影响下游工艺操作的性能如图6所示。共晶体系（C）的典型相溶解度图（PSD）。A&B是起始成分；S代表溶剂。图5.“弹簧降落伞”法促进和维持难溶性药物的过饱和度。晶体生长和设计观点，如过滤、干燥和研磨。最终产品的物理化学性质也取决于晶体特性。在制药工业中，90%以上的原料药都是小分子有机晶体。目前，绝大多数工业规模的药物结晶过程都是分批进行的，要么作为冷却、抗溶剂，要么作为反应结晶。

尽管批量是最常见的方法，开发这些类型结晶过程的方法已经被合理地理解，但批量间变异性仍然存在重大问题，这可能导致在分离的下游加工中出现实质性问题。

与批处理相比，连续处理虽然更难开发，但提供了许多显著的优势。连续工艺本质上需要更小的工艺设备，因此该设备的成本要低得多。例如，如果我们假设我们需要每年生产16吨的原料药，溶剂与原料药的比例为20:1，停留时间为4小时，我们可以用250升的反应器来支持这一点，而可比较的批量系统通常需要5000升的反应器。根据减少的占地面积和设备尺寸，应大幅减少结晶过程的资本和运营费用，预计该地区的节约率为20%。

连续加工还提供对结晶材料物理特性的增强再现性/控制。一旦达到稳定状态，所有材料在均匀条件下结晶，这将导致更大的再现性和关键特征的控制/调整，如晶体尺寸分布（CSD）和多晶型。可重复生产一致产品的好处将使许多下游纠正措施得以消除，例如造粒（湿的或干的），其用于简单地提供“均匀”的颗粒以形成固体剂型。

除了提供更一致和更好质量的粉末混合物外，控制/调谐键物理特性（如CSD）的能力也是连续加工的一个有吸引力的好处。在过去十年左右的时间里，开发中的大部分分子往往具有较差的生物利用度。“合格”批次的常规使用解决方案之一是分离材料，并研磨/微粉化产品，以生产具有有效的小颗粒尺寸的材料，从而提高溶解性，从而提高生物利用度。虽然这个过程显然有效，但由于它增加了额外的单位操作，从而增加了商品销售成本（COG），因此效率低下，风险也很大。此外，在产品中存在诱导固态转化和化学降解的风险。另一方面，根据反应器的结构，连续结晶有可能持续产生具有尖锐粒度分布的小颗粒。限制粒子的生长，从而消除这些通常面临的效率低下和风险，这是相当微不足道的。

虽然在非常简单的情况下，我们考虑一个一次性系统，但是批量过程中的批量过程可以达到一个平衡状态，而不是在稳定状态下运行的连续过程。然而，随着适当的循环利用的发展，有可能使连续过程的产量至少等于一个批处理系统的产量。批处理和连续过程之间的详细比较如表1所示。

表1 分批和连续工艺的比较

A.   连续结晶器

化学工业中使用的连续结晶器设计有很多种。⁶¹对于制药应用，两种主要的适用结晶器设计是单级或多级混合悬浮混合产品去除（MSMPR）（图7）和塞流反应器（图8）。这两种结晶器的比较见表2。

表2 MSMPR与PFR的比较

使用这两种基本方法中的任何一种，熟练的从业者可以开发所需的连续结晶过程，包括诸如再循环和细粒破坏等先进策略。⁶²是否使用MSMPR或PFR系统的选择主要由MSMPR过程的动力学驱动。通常优选用于低转化率和长停留时间，并且PFR优选用于具有短停留时间的更高转化率。有利于使用MSMPR方法的次要因素是将现有批量容量转换为连续容量相对简单。

B.   挑战和未来方向

表1中有许多连续结晶的例子。批量和连续工艺的比较——可变设备占地面积和资本支出——连续工艺使设备占地面积减少了20%，资本支出减少了20%。与连续工艺相比，工艺可变性批次工艺在物理性质方面表现出显著的批次间可变性。在一个直通系统中，间歇过程作为经验法则具有更高的产量；但是，通过适当的回收策略，实现更高的连续产量是可行的。从操作角度和监管角度都能很好地理解材料批次流程的材料可追溯性流程，而对于连续流程，在操作理解和监管接受之间仍然存在差距。图7.两级抗溶剂/冷却结晶MSMPR级联示例。图8.带有多级抗溶剂添加的连续结晶系统的工艺流程示意图（摘自Myerson和Alvarez，参考19）。版权所有2010年美国化学学会）。晶体生长与设计透视行业，从经济和质量上证明了连续结晶的好处，连续结晶在制药工业中的应用一直缓慢。在将连续结晶真正嵌入医药界之前，需要做出重大努力，特别是在医药行业，引进新技术，包括它们的调节效果。

图7 两级抗溶剂/冷却结晶MSMPR级联实例

图8 带有多级抗溶剂添加的连续结晶系统的工艺流程示意图

产品体积小。制药行业的结晶（除少数例外）往往相对较低，年产量小于100公吨，将其与当前过剩的商业批量生产能力结合起来，意味着对采用新技术/方法的投资存在显著的阻力。不合时宜的做法。然而，在产品质量方面的优势和切换到连续加工所带来的长期节约将使这些过程嵌入到行业中。

与工艺设备接口。对技术供应商和文献的回顾表明，缺乏将连续结晶器与其他下游装置操作耦合的小型工艺设备。例如，虽然用一套简单的夹套容器和蠕动泵设计50-500毫升规模的小型连续结晶工艺很容易，但在生产过程中，能够将其与以下步骤结合起来，存在很大的差距。例如，最小的商用连续过滤器要求在每分钟4-5升泥浆的范围内。这种无法在适当规模上耦合单元的能力是连续结晶过程开发和掺杂的一个实质性障碍。连续过程的发展是一个独立的单元操作，不能充分利用它们的全部潜力，只有当单元与其他单元耦合时单元操作，我们将看到连续处理的真正好处。随着技术的发展以满足这些需求，我们预计在制药行业内开发和实施的连续结晶过程的数量将显著增加。

微反应器连续结晶。目前，在微反应器/通道中结晶很困难，因为晶体有阻塞微通道的趋势。^63-64小组正在通过修改反应堆的设计、结构材料和流型来解决这个问题。成功解决这些问题将允许在微型尺度下进行连续结晶，从而允许工艺化学家/工程师同时开发流动化学和提纯。除了常规在微反应器中进行结晶实验的能力外，还可能提供一种新的途径，使人们能够快速筛选和了解正在开发的化合物的结晶过程。

输送线堵塞。连续结晶过程中的一个最大问题是，在输送/流动泥浆时，不可避免地会发生堵塞或堵塞。然而，在谨慎的设计和系统冗余的前提下，这一问题得到了管理，因为在试点和商业规模上使用这些技术并不重要。

监管问题。虽然可以克服应用连续结晶的技术障碍，并且连续制造中心正在解决许多关键算法，但工业是整体的，以解决切换到连续加工的监管影响。尽管应注意，理论上这是不存在的问题，因为定义为“在规定范围内具有统一特性和质量的药物或其他材料的特定数量，并且在生产过程中根据单个生产订单生产。同一生产周期。”这一定义似乎支持一段时间的概念，即为了跟踪和质量保证而成为一个“批次”。这种解释有助于转向连续加工，即定义为单一制造周期。可追溯性概念如图9所示。

图9 可追溯性概念的一个小例子：根据不同批次材料的输入记录“时间戳”

然而，现实情况是，行业仍然需要提供强有力的保证和证据，证明它可以追踪流动中的材料，因此如果有任何问题，可以很容易地识别和召回材料。 此外，在我们开发持续流程的过程中，我们应该在早期阶段与相应的监管机构进行交流，这样我们就会从监管的角度建立自信的流程。

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