乙内酰脲类连续合成 --- 谨以此文献给 Steven V. Ley 教授70华诞

背景介绍

Steven V. Ley教授是世界著名的有机化学家，其在有机合成方法学和全合成领域中的成就斐然。至今其课题组发展200多种实用的方法学，合成了结构复杂的分子180多个。其中最引人瞩目的成就当属Ley氧化和印楝素的全合成。  

今天介绍的是一个液-液-气三相反应，为了解决反应中的传质难题，欧洲著名连续流专家Oliver Kappe教授团队使用连续流反应器，得到了很好的结果。Kappe教授把此文作为贺礼，献给欧洲著名化学家Steven V. Ley教授70华诞。

多相反应过程（The reaction procedure of multi-phase）又称非均相反应过程，反应物系包含两个或更多个相的反应过程。在这种反应过程中，有的反应物系始终为多相，有的反应物系在反应过程中由单相转变为多相，或者由多相转变为单相。多相反应过程包括气固相反应过程、气液相反应过程、液液相反应过程、液固相反应过程、气液固相反应过程以及固固相反应过程等。

与单相反应过程相比，多相反应过程的传递特征是：考察反应器内的任一尺度远小于反应器，但远大于分子的微元。微元中浓度和温度通常是不均匀的，存在相际传质和传热。在反应器的不同微元间也可存在浓度和温度的差异，从而导致设备尺度上的传质和传热。对于流体相（气相或液相）本身，也存在微观均匀问题。

多相反应是一个令人头疼的问题，尤其是三相反应，要将传质做好很难。而传质不好，则收率和选择性都会明显降低。另外，即使在小试中解决了传质问题，放大过程也相当令人沮丧，很难重复小试结果。而使用微通道连续流反应器，则能很好解决这个问题，不仅能解决传质问题，而且在放大方面有先天优势。

Bucherer–Bergs 反应

Bucherer–Bergs 反应是羰基化合物与氰化钾及碳酸铵，或氰醇与碳酸铵直接反应生成乙内酰脲类化合物的反应。氰根离子与羰基化合物加成为羟腈，碳酸铵释放出的氨对羟腈发生SN2反应生成氨基腈，氨基腈的胺氮原子对二氧化碳发生亲核加成，生成含氰基的氨基甲酸。然后该氨基甲酸发生分子内环化，生成5-亚氨基恶唑烷-2-酮，最后恶唑烷酮通过一个异氰酸酯中间体重排为5,5-二取代的乙内酰脲。

反应示意图：

图1：乙内酰脲类合成示意

结果与讨论：

作者首先使用苯乙酮作为底物进行了优化，其结果如图2所示：

图2：苯乙酮底物的实验结果

该反应的转化率达到了96%，分离收率达到91%。而该反应在传统釜式反应中使用3.5 mL的高压釜转化率只有40%，使用10mL的高压釜收率只有17%，不仅收率低，放大效应还很明显。使用特殊的搅拌设计之后，其转化率才勉强达到77%，远低于连续流的转化率。作者发现连续流对该反应有优势之后，也尝试了其他底物。其结果如图3所示：

图3：其他底物的实验结果

实验结论：

· 使用连续流反应器得到了很好的结果，通过加强传质，转化率达到了96%。而传统釜式的转化率只有77%；

· 该反应历程有三步，可以在一台连续流反应器上，极大提升了效率；

· 这类反应放大效应很明显，而使用微通道反应器能很好地解决放大问题。

参考文献：Synlett 2016, 27, 83–87 DOI: 10.1055/s-0035-1560317

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