过程强化技术前沿｜医药中间体环丙胺的连续高效制备

环丙胺（CPA）是制备多种生物活性物质的重要中间体。传统的间歇法制备CPA在霍夫曼重排过程中面临着生产效率低、稳定性差、工艺复杂等问题。今天介绍一篇文章，该文章作者团队研究了微反应器内环丙甲酰胺的霍夫曼重排反应的基本规律，通过构建微化工系统实现了环丙胺合成的新工艺开发与过程强化，对以后的大型环丙胺生产装置设计有着很好的指导价值，并且该工作的经验可以扩展到其他霍夫曼重排体系的研究中。

第一作者：黄晋培

通讯作者：徐建鸿 教授

通讯单位：清华大学

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1.提出了一种新的连续流动法制备CPA，利用连续流动微反应系统的特点，在间歇反应器中成功地实现了由原来的两级反应改为一级反应的简单过程。

2.在温度为90℃，停留4min，CPA的收率可达96%。随着进料温度的升高，连续流动法的反应浓度甚至可以高于间歇法。

背景介绍

CPA是一种重要的精细化工中间体，是生产氟哌酸类抗生素、抗免疫缺陷病毒药物、除草剂等的重要原料。目前，全球每年CPA需求量超过10000吨，在医药工业中占有较大的比重。广泛应用的CPA合成路线为γ-丁内酯，包括酯交换、环化、酰胺化和霍夫曼重排。其中环丙酰胺（CPCA）的霍夫曼重排是关键步骤。霍夫曼重排通常用于将酰胺转化为相应的胺，是一种常见的有机反应，用于生产多种重要的中间体和精细化工产品。目前工业上使用釜式工艺进行环丙胺的合成。为了保证收率以及安全性，整个反应过程需要长时间低温操作，反应周期长，能耗高；多步反应（低温和高温两个反应阶段）、多步进料，操作繁琐，产品质量和稳定性差，这些问题制约着环丙胺的高效生产。

全文图解

图1 连续流反应器系统示意图

图2 氯化反应速率随温度的变化情况

图3 水解反应速率随温度的变化情况

通过实验发现，在环丙甲酰胺的霍夫曼重排过程中，主反应（氯化反应）的活化能要比副反应（水解反应）的活化能大的多，这意味着理论上反应温度升高更有利于主反应的进行，如图2和图3所示。微化工系统传热传质快、参数控制精确以及连续流工艺本征安全等优点，为将整个反应过程由两阶段反应缩减为一步高温连续反应的想法提供了可行性。

图4 微反应器中不同温度反应所需的停留时间

（a）50℃，60℃，70℃（b）80℃，90℃

最终经过不断的反应条件优化，该团队开发出了一种切实可用的高效合成环丙胺的连续微反应工艺。该工艺试剂用量少（次氯酸钠2%，氢氧化钠10%），反应时间短（由原先3h缩减为4min），同时产品质量和稳定性高（微反应 95~96% vs 釜式85~95%）。

小结

该团队提出一种新的连续流动微反应系统来制备CPA以实现过程强化。将原来的两级反应与一级反应相结合，使该连续流动系统操作简单，工艺流程短。通过提高反应温度，反应速度加快了几个数量级，反应时间从几小时缩短到几分钟。 该团队的研究结果表明，在最佳条件下，CPA可获得较高的收率。

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