加州大学戴维斯分校研发可集成于微流控芯片的液滴数字式微流量测量技术
在当代生物医学研究和工业监测中，低流量（μL/min数量级）下液体流量的准确监测和控制变得越来越重要。例如，各类药物输送装置正趋于结合流量的在线监测，以提高其给药的精确度并及时提供反馈以提高给药的安全性。此外，各种医疗设备例如输液泵、可植入药物输送设备、微透析管等，对可靠的流量测量都提出了很高的要求。另一方面，新兴的微流控器件中的精确流量评估在诸如流式细胞仪、颗粒分选、微流动混合、乳液制备、化学和制药以及微流控燃料电池的运行等应用中也至关重要。
当前的微流量测量方法可按照原理分为传热式和非传热式。由于其结构和电子方面的简易性，基于传热的微流量计是用于低流量测量的最常用传感器之一。量热流量传感器通常包含一组加热和温度传感元件，而液体的流量可以通过检测加热元件周围温度场分布的不对称性来推算。另一方面，基于非传热式的微流量计通常基于微悬臂梁的形变、科里奥利力、压差、飞行时间 （time-of-flight）等作为传感机制，并且采用光学偏转、电阻抗和谐振频率变化等作为读出。总体来说，当前的各类微流量计通常加工复杂，需要外接繁琐且笨重的仪器来读取输出信号，并且难以集成到传统的微流控芯片中。
据麦姆斯咨询报道，近日，加州大学戴维斯分校潘挺睿教授研究团队在国际上首次提出了一种可集成于微流控芯片内的液滴数字式微流量测量方法，实现了超高灵敏度和分辨率的μL/min级别流量精确测量。相关研究成果以“Digital microfluidic meter-on-chip”为题，发表于微流控领域 top 期刊Lab on a Chip中，并被收录在该期刊的专题系列 “Wearable and Implantable Sensors”中，为下一代微流量测量技术提供了新的研究思路。
图1 DMC微流量测量的概念、原理示意图以及原型
研究人员受医院里打点滴时护士通过数液滴个数估算流量的启发，研发了高精度低成本的微流量计，借助表面张力和毛细作用，将连续的液体流动数字化为单个离散的液滴，并将该技术称之为digital microfluidic meter-on-chip（DMC）， 如图1所示。该数字式流量计利用毛细作用控制流量的离散化，将连续的流量数字化为转移体积统一且可计数的单元。在低流速下，由于惯性力可以忽略，离散化过程主要受表面张力和芯片几何构型的影响。因此，单位液滴传输量是相同的，并且可以与流量分离，因而流量正比于液滴转移的频率。在实际应用中，只需要检测液滴转移的频率即可反推出流量。同打点滴不同的是，DMC技术借助表面力而非体积力（重力），每次液体的转移量更一致并且单次液体转移的分辨率可以大大提高。作为对比，打点滴的时候液滴大小通常为100微升而且随流量的增加会变化，而DMC技术当前可实现单次最小2.5纳升的液体转移，液滴的体积缩小了4万倍并且在不同流量下体积变化很小。
如图2所示，DMC芯片结构简单，可采用传统用于微流控芯片的多层光刻技术，且表面无需做任何化学修饰。DMC流量计的读出模式有两种，分别是阻抗测量以及光学测量。特别的，在阻抗测量中，仅需在芯片的入口和出口各加一个电极，通过检测液滴融合以及掐断过程中两个电极之间阻抗的突变即可用于液滴计数，如图2b-c所示。由于DMC芯片全透明，可以方便地用手机相机拍摄液滴在生成以及移除过程中轮廓的动态变化并得到液滴通断的频率，如图2d-e所示。图3的GIF动图展示了用高速相机拍摄的芯片内的液滴形态变化的动态过程。为了验证DMC的可靠性与通用性，研究人员成功集成了四个一组的DMC阵列用于实时在线监测圣诞树结构的经典梯度微流控通道内的流量变化。
图2 液滴数字式微流量测量机理以及两种读出机制
图3 液滴融合以及掐断过程慢动作回放（注：原高速视频以10000帧每秒拍摄，当前的GIF图片以10帧每秒回放，放慢了1000倍）
DMC技术作为一种可读取和可嵌入的微流量测量方法，结构简单和灵敏度可调，可用于常规基于PDMS的微流控器件。DMC技术与现有技术相比具有几个明显的优势：（1）超高的流量-频率灵敏度6.59 Hz/(μL/min) 和体积分辨率（液滴转移体积低至2.5 nL）；（2）通过简单的逐层制造工艺实现与传统基于PDMS的微流体设备的高度兼容性和适配性；（3）通过两种感应机制（电学和非接触式光学）实现方便的频率读出，从而有望使用非接触式无线光学检测方案，消除了任何笨重的外接控制和通信设备；（4）被动式的流动离散化原理，因此应用过程中无需外部电源（电池）；（5）流量测量范围宽，至少覆盖从80 μL/min到150 nL/min的范围。得益于其简单的结构和高度的适用性，DMC技术在未来有望用于各类高精度药物输送和生化分析等微纳流体应用中，作为下一代高精度微流控和纳流控器件的流量测量的强有力候选者。
论文通讯作者潘挺睿教授为加州大学戴维斯分校生物医学工程系教授，并任微纳创新实验室Micro-Nano Innovations (MiNI) Laboratory主任。潘教授近年来致力于柔性可穿戴离电子传感 （Flexible IonTronic Sensors, FITS）和微流控机器人（Microfluidic-Robotic Interface, MRI）等方面的研究，并在 Nature Chemical Biology, Science Signaling, Advanced Materials, Lab on a Chip 等国际顶级期刊及会议发表学术论文 100 余篇并拥有20多项美国专利申请及授权。
潘挺睿教授课题组的博士生方泽聪为论文第一作者。论文合作者包括北京大学的王昊教授、香港城市大学的王钻开教授以及南方科技大学的汪飞教授等。
论文链接：
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/lc/c9lc00989b#!divAbstract
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