芯片实验室简介：回顾，过去和未来

Tips:汶颢提供微流控芯片实验室整体组建，及相关技术输出、支持等服务。

芯片实验室简介

芯片实验室是一种小型化设备，它将一个或多个分析集成到一个芯片上，这通常在实验室完成; 分析诸如DNA测序或生物化学检测。芯片实验室的研究主要集中在人体诊断和DNA分析。不太常见的是，实验室芯片研究侧重于化学合成。通常在实验室处理的生物化学操作的小型化具有许多优点，例如成本效率，并行化，人机工程学，诊断速度和灵敏度。芯片实验室领域的出现主要依赖于两个核心技术：微流控和分子生物学。

在实验室芯片设备中使用的微流控技术允许在单个芯片上制造数百万个微通道，每个微通道仅一个微米，并且可以放在您的手中。微通道能够处理低至几微微升的流体以及处理极小体积的生物化学反应。当然，为了实现所有这些操作，芯片实验室设备不仅仅是微通道的集合。他们还需要集成的泵，电极，阀门，电气领域和电子设备，才能成为完整的片上实验室诊断系统。（汶颢提供微流控流体控制驱动相关设备）

实验室芯片的基本梦想是将数以千计的生物化学操作集成到一个芯片上，这些操作可以通过分离从患者收集的一滴血来完成，以获得潜在疾病的精确诊断。正如我们将看到的，我们目前距离这个目标还很远，但目前的技术已经准备好实现芯片实验室的发展，使我们更加接近实现这一梦想。在接下来的几十年里，芯片实验室的进步将改变诊断实践。

芯片实验室的历史

芯片实验室的历史与微流体、半导体微技术的历史有着内在的联系。

为了推进阿波罗计划，美国投资数十亿美元来将计算器小型化，以便将它们送入太空。在50年代初，研究人员利用照相技术来制作光刻技术，以制造微型晶体管，从而诞生了微技术和微加工技术。这些发现导致了我们最后的技术革命，它催生了现代信息技术和电信。

十年后的六十年代，研究人员使用这些技术来制造称为MEMS的微机械结构，从而可以生产用于日常物体（如安全气囊和智能手机）的小型化加速度计。

利用这些制造技术，1979年在斯坦福大学创建了第一个真正的芯片实验室，用于气相色谱。然而，主要的实验室芯片研究仅在80年代后期开始，随着微流体技术的发展和适用于聚合物芯片生产的微细加工工艺。微加工技术与聚合物的这种适应采用了软光刻的名称。

用于微电子的硅制造当然是高效的，但需要高昂的投资成本和专业知识。轻松制造聚合物微芯片的能力使得许多研究实验室能够开始他们自己的实验室芯片技术研究。今天，甚至可以在任何实验室制造完全定制的实验室芯片设备，而无需洁净室。

然后，在90年代，许多研究人员开始探索微流体，并试图使PCR等生化操作小型化。早期的芯片实验室研究也侧重于细胞生物学。考虑到微通道的尺寸与细胞的尺寸相同，这并不奇怪。这些进步使得科学家们能够首次轻松地在单细胞水平上进行操作。关于基因组生物化学操作如PCR，电泳，DNA微阵列，预处理步骤，细胞裂解等的小型化已经进行了大量研究。最终，研究人员开始将从样品收集到最终分析的所有步骤整合到同一芯片上，展示了实验室芯片技术的真正潜力。

DARPA和DGA等军事机构很快就对片上实验技术感兴趣，因为这些进步将使他们尽快发现对部队和平民的生物威胁。就像30年前半导体和太空探索计划一样，这些机构投入了大量资金推进芯片实验室的研究。

今天，已经研究了芯片实验室系统的所有主要应用。对于某些应用，芯片实验室不仅展示了集成和并行的能力，而且还展现了与传统技术相比的卓越性能。例如，在PCR（一种用于扩增病原体检测DNA的技术）的情况下，将PCR整合到片上实验室可使DNA扩增比传统系统快十倍。

芯片实验室：核心技术和应用

芯片实验室和分子生物学

对于DNA / RNA扩增和检测，芯片实验室在检测速度方面提供了高增益，同时保持相同的灵敏度。由于使用PCR的DNA扩增依赖于热循环，因此在微观尺度下执行高速热漂移的能力解释了为什么实验室芯片成为PCR最快的方法。

对于DNA和RNA测序，芯片实验室提供了一个全新的机会世界。第一个人类基因组计划花了数年时间，需要数百名研究人员对人类基因组进行测序。今天，使用芯片实验室整合一系列DNA探针，我们能够将基因组测序的速度提高数千倍。此外，仍需要优化的纳米孔技术在未来具有巨大的潜力，因为使用一系列DNA探针的基因组测序比实际的芯片实验室快得多。所有在片上实验室完成的生物分子操作都显示出超快速细菌和病毒检测的巨大潜力，同时也用于疾病生物标志物鉴定（DNA和RNA）。此外，芯片实验室为免疫测定提供了巨大的可能性，当使用宏观技术时，可以在几十秒内完成，而不是十分钟。在分子分离领域，芯片实验室也表现出比传统系统更有效的分离。

芯片实验室和蛋白质组学

在蛋白质组学领域，芯片实验室提供了进行蛋白质分析的机会，同时整合了同一芯片内的所有步骤：从细胞中提取，电泳分离，消化和质谱分析。这些整合过程显示出能够将蛋白质分析从宏观系统时间大大缩短到几分钟时间，并且具有芯片实验室功能。芯片实验室显示蛋白质结晶的巨大潜力（结晶是一个重要的研究领域，因为它揭示了蛋白质的三维结构）。使用芯片实验室，研究人员能够同时并以最快的方式控制所有参数，从而使给定蛋白质结晶。

芯片实验室和细胞生物学

由于微通道与细胞具有相同的典型大小，因此实验室芯片研究很快就将重点转向细胞生物学。芯片实验室展示了在单细胞水平控制细胞的能力，同时在数秒内处理大量细胞。在微观层面上，流量开关速度可能非常快，可能会下降到几十毫秒（用于快速流量开关的微流控流量控制系统）。使用快速光学探测器（如Opto Reader例如），可以高通量地检测和分离给定的细胞（例如使用抗体的癌细胞制成荧光）。细胞生物学实验室还有其他几个应用，包括微片膜片钳，干细胞分化控制，高速流式细胞术和细胞分选。

实验室芯片和化学

在微尺度下执行快速加热和冷却的能力允许在一些化学反应中具有更高的效率。因此，已经进行了许多关于将微片化实验室和高度并行化的微型化学反应器用于实验室的研究。在处理危险和爆炸性化合物时，芯片实验室设备也很有用，因为它们一次处理的体积较小，降低风险。

芯片实验室：制造技术

PDMS芯片实验室：研究实验室通常使用PDMS进行芯片实验室原型设计。PDMS（聚二甲基硅氧烷）是一种透明且富有弹性的弹性体。PDMS被广泛使用，因为通过铸造来制造PDMS实验室非常简单且便宜（汶颢提供PDMS芯片加工）。此外，由PDMS制成的芯片实验室利用地震微型阀的简单集成，用于细胞培养和研究的快速流量切换和空气渗透性。广泛用于芯片实验室原型制造，PDMS对工业生产显示出严重的局限性。由于材料易老化，并且由于PDMS吸收疏水性分子，所以很难将电极集成到PDMS芯片中。

热聚合物（PMMA PS ...）芯片实验室：研究人员广泛使用热塑性聚合物来制造片上实验室。即使实施比PDMS稍微棘手和昂贵，热塑性塑料也是制造片上实验室的良好候选者，因为它们是透明的，与微米尺寸的光刻技术兼容并且比PDMS更具化学惰性。对于某些应用，一些研究团队用热塑性片上实验室获得了非常好的结果，并且由于可以将微电极集成到它们中，所以热塑性材料可以成为一些片上实验室的工业化的良好候选者。

玻璃实验室芯片：透明，兼容微米尺寸的机械加工，具有化学惰性，具有广泛的众所周知的化学表面处理和可重复的电极集成，玻璃是非常好的芯片实验室候选产品。从研究的角度来看，玻璃实验室芯片的制造需要洁净室和研究人员具有丰富的微细加工知识。

硅芯片实验室：第一个芯片实验室是由硅制成的，因为微技术是基于硅的微加工技术，所以它看起来是一个正常的选择。如今，研究人员并不常使用硅芯片实验室，这主要是因为硅昂贵，而不是光学透明（除了红外），并且需要洁净的空间以及精细的制造技术。此外，硅的电导率使得不可能用于需要高电压的实验室芯片操作（如电泳）。尽管如今，即使现在芯片看起来已经是芯片实验室工业化的过时候选者，但我们相信，考虑到硅加工的高精度，硅微机械工业的成熟度和投资，以及将任何类型的微电极乃至电子器件集成在同一芯片上的能力。

纸张实验室芯片：基于纸张技术的实验室芯片设备可能对需要超低成本的应用产生强大的成果。G. Whiteside是最着名的微流体研究人员之一，在纸张实验室可能会在未来发现它们的市场。我们希望这个想法能够引起人们的兴趣，并且可以打开诊断领域，使其能够被低收入和有限的资源人群使用。

与传统技术相比，实验室芯片的优势

低成本： Microtechnologies将降低分析成本，就像降低计算计算成本一样。集成将允许在同一芯片上执行大量测试，从而将单个分析的成本降至可忽略不计的水平。

高并行性：由于其集成微通道的能力，芯片实验室技术将允许在同一芯片上同时执行数十个或数百个分析。这将允许医生在咨询期间针对特定疾病，以便快速有效地规定最适合的抗生素或抗病毒药物。

易用性和紧凑性：芯片实验室允许在小体积内集成大量操作。最后，一个几厘米见方的芯片与一台像计算机一样小的机器将允许进行与完全分析实验室进行的分析相媲美的分析。使用片上实验室进行诊断将需要较少的处理和复杂的操作，并且在大多数情况下，他们将能够由护士在现场执行。

减少人为错误：由于它将大大减少人工处理，与实验室中经典的分析过程相比，使用芯片实验室进行的自动诊断将大大降低人为错误的风险。

更快的响应时间和诊断：在微米级别，化学品的扩散，流量开关和热量扩散更快。人们可以在几百毫秒内改变温度（例如，使用PCR可以更快地扩增DNA），或者在几秒钟内通过扩散混合化学物质（例如，使生化反应更快）。

小批量样品：由于每个分析只需要少量的血液实验室芯片系统，该技术将通过减少昂贵化学品的使用量来降低分析成本。最后但并非最不重要的是，它可以检测到大量的疾病，而不需要患者大量的血液。

实时过程控制和监测可提高灵敏度：由于微尺度的快速反应性，人们可以实时控制芯片实验室中的化学反应环境，从而获得更加可控的结果。

易于使用：由于价格低廉，自动化程度高，能耗低，因此无需人工干预，实验室芯片设备也可以用于户外环境进行空气和水的监测。

与大家分享健康：芯片实验室将降低诊断成本，医疗人员的培训和基础设施成本。因此，芯片实验室技术将以合理的成本使发展中国家更容易获得现代医药。[6]

总之：我们可以清楚地期望芯片实验室拯救无数生命。

芯片实验室与传统技术相比的局限性

工业化：大多数芯片实验室技术尚未准备好用于工业化。关于其核心应用，超多重诊断，目前我们还不确定哪种制造技术将成为标准。

信号/噪声比：对于某些应用来说，小型化会增加信噪比，结果，实验室芯片提供的结果比传统技术要差。

道德和人类行为：如果没有法规，实时处理和芯片实验室的普遍可及性可能会对未经训练的公共诊断家庭潜在感染产生一些恐惧。此外，芯片实验室的DNA测序潜力可以使任何人使用一滴唾液对其他人的DNA进行测序。

芯片实验室需要一个外部系统才能工作：即使芯片实验室设备可以小而强大，但它们需要特定的设备（如电子设备或流量控制系统）才能正常工作。如果没有一个精确的系统来注入，分裂和控制样品的定位，那么芯片上的实验室就毫无用处。外部设备增加了整个系统的最终尺寸和成本，并且一些特别是流量控制设备经常会对芯片实验室性能造成限制。

芯片实验室：目前的挑战和研究

关于实验室芯片技术的当代研究主要集中在三个主要方面：

- 芯片实验室技术的工业化，使它们能够商业化。这包括制造工艺的调整，特定表面处理的设计，流量控制系统等...

- 能够集成在同一芯片上的生物操作的最大数量的增加以及并行化的增加，以实现在相同的微流体盒中检测数百种病原体。

- 对某些具有高潜在影响的技术的基础研究，例如通过纳米孔读取DNA，需要进一步研究才能应用。

目前正在进行大量的研究以增加芯片实验室的易用性。一些例子包括使用智能手机[2]进行胆固醇测试[3]，标签自由生物检测[4]或Elisa检测[5]等基本实验室芯片功能的使用。（图2：来自[2]：Lab Chip，2014,14,3159）

还有很多研究正在完善现有技术，包括细胞分离[7]，通过纳米孔的DNA测序，micro qPCR  和微反应器等应用。microPCR是未来高通量诊断领域最有前途的技术之一，研究主要集中在允许通过PCR室的倍增实现高度并行化，使用数字微流体在微滴中进行PCR以及使用分子生物学的最新进展在相同的混合物中进行同时PCR。研究还着重于降低检测水平和提高PCR效率，同时减少误报和否定。

今天，一些芯片实验室已经针对诸如血糖监测或特定病理检测等目标应用进行了商业化。在不久的将来，我们可以期待芯片实验室将广泛应用于各地医院，并最终应用于医务人员的办公室。稍后，我们可以期待芯片实验室技术将能够实时监测家中的健康状况。这就是为什么政府和公司正在越来越多地投资于芯片实验室，因为现在很清楚这些技术将改变我们的日常生活。

芯片实验室如何改变我们对医学的看法

在不久的将来，实验室芯片设备能够在咨询期间对患者进行完整的诊断，这将改变我们的执行方式。诊断将由资历较低的人完成，从而使医生只能专注于治疗。实时诊断将增加紧急服务中患者的生存机会，并将为每位患者提供适当的治疗。完整的诊断将大大降低抗生素耐药性，这是当前十年来最大的挑战之一。以低成本进行诊断的能力也会定期改变我们看到的药物的方式，并使我们能够在早期阶段发现疾病并尽快治疗。

实验室芯片：结论和观点

纵观最近进入市场的研究和产品，我们现在可以肯定，芯片实验室将改变我们在不久的将来进行诊断的方式。一些关键应用如葡萄糖监测，艾滋病病毒检测或心脏病发作诊断等已有数个实验室芯片商品化。工业研究面临的挑战将是在同一片芯片上集成最大数量的单个操作，以降低成本，提高人体工程学以及诊断速度。目前，技术并不统一，没有人可以说哪种技术和哪种材料对于高通量诊断最有希望。答案将取决于技术潜力。