假性紫罗兰酮在微反应器中被硫酸催化环化

原文标题：《Cyclization ofPseudoionone Catalyzed by Sulfuric Acid in a Microreactor》

原文出处：Chem.Eng. Technol. 2016, 39, No. 5, 849–856 

涉及VA中间体

摘要：本文开发了一种微反应器系统，以研究硫酸催化假性紫罗兰酮（PI）的环化。在各种条件下探讨了PI的转化率以及对α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的选择性。我们研究了停留时间、硫酸/PI的摩尔比（M比）、反应温度和硫酸浓度对反应的影响。我们发现硫酸浓度在反应体系中起着至关重要的作用，这可能极大地影响转化率和选择性。在优化的条件下，该反应可获得高产率的β-紫罗兰酮以及α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的总产率。我们详细确定了副产物的形成，通过优化反应参数可以抑制副反应。

关键词：环化，紫罗兰酮，微通道，微反应器，假性紫罗兰酮

1.前言

紫罗兰酮（包括α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮在内）在香料和制药工业中都是重要的化学物质。由于从相应的花朵中提取是不经济的，因此通过化学方法合成它们非常重要^[1]。对于制药工业，紫罗兰酮已被广泛用作合成许多药物的中间体。例如，由β-紫罗兰酮合成维生素A是目前最具竞争力和优势的技术之一。如今，市售的紫罗兰酮主要是通过液态酸催化的假性紫罗兰酮（PI）的环化反应合成的，反应速度很快且放热度很高。通常，该反应在搅拌的反应器中进行，将PI缓慢加入到硫酸和有机相的两相混合物中^[2]。由于在这种反应器中有限的传热和传质速率，该反应通常在非常低的温度下进行以确保过程安全并避免副产物的形成，这使得过程耗时且耗能。此外，大量使用硫酸会产生不良的废酸。为了避免与液体酸的分离和再利用相关的问题，将固体酸应用于催化环化反应被认为是另一种绿色途径。已经开发了几种固体酸催化剂，包括分子筛催化剂、大分子网状杂交催化剂等^[3-6]。但是，该方法的效果远不能令人满意。

微反应器为克服大量放热和废酸的关键问题提供了另一种选择。由于具有提供高传质和高传热速率的能力、改进的过程控制以及整体设备尺寸的减小，微反应器在现代化学工业领域中对过程强化具有广阔的前景^[7-14]。微反应器具有非常高的表面积与体积之比，特别适合用于多相和高放热过程。对于PI的环化，由于可以容易地除去反应热，因此可以升高反应温度以提高反应速率。而且，微反应器可以在PI的环化过程中提供有效的混合，从而大大减少了硫酸的使用。由于具有如此多的优势，许多研究致力于微反应器中紫罗兰酮的合成^[15-17]。巴斯夫开发了一种微反应器系统来处理PI的环化反应，并有效提高了紫罗兰酮的收率^[15]。 Haber等在PI的环化中应用多进样微反应器，可以在系统中显着降低热点温度^[17]。除了这些研究之外，我们对微反应器中反应特性的深入了解仍然有限。尽管通过液体酸将PI环化已成功应用于商业生产，但其详细机理和动力学仍不清楚。微反应器不仅是安全、经济地处理反应的新型反应器，而且还可以作为研究反应机理和动力学的有效工具。Kashid等研究了其反应机理和动力学，并提出了反应网络和动力学模型^[2，16]。在他们的研究中，微反应器用于捕获中间体并监测PI环化的动力学，这是常规离线技术难以研究的^[16]。先前的研究表明，紫罗兰酮异构体的分布在很大程度上取决于液体酸催化剂的性质，例如硫酸主要生成β-紫罗兰酮，磷酸、富马酸和其他弱酸，则主要生成α-紫罗兰酮^{[18，19 ]}，而BF₃-Et₂O（一种路易斯酸），则主要产生γ-紫罗兰酮^[20]。这表明酸的强度对反应有很大影响，应进行进一步的研究。

在本次工作中，微反应器被用作研究PI环化的有效工具，尤其是酸强度的影响。通过组装微型混合器、延迟回路、淬灭装置和温度测量系统来构建微反应器系统，以系统地研究PI的环化。本次工作的目的是通过降低酸/PI的摩尔比（M比）来更好地控制流动条件和停留时间，并减少废酸水的量。此外，我们还详细研究了副产物的形成。

2.实验

2.1两相系统中PI的环化

选择以10 wt％PI的1,2-二氯乙烷（DCE）溶液作为反应有机相。酸相中的硫酸浓度分别为70 wt％、84 wt％和98 wt％。在两相系统中，PI被转移到分散的酸相液滴中，与硫酸进行反应，如图1所示。硫酸在PI的环化反应中充当催化剂。正如Kashid等人所提出的^[16]，PI（1）在硫酸存在下被质子化为（2）并形成碳正离子（3）。碳正离子（3）通过可逆反应转化为环状碳正离子（5）或转化为（4）。假设可逆反应的平衡点A是瞬时的。（4）在淬灭过程中被水分解形成作为重要副产物的10-羟基衍生物（10-HY）。假设在（3）和（4）之间有一个瞬时平衡点A。环状碳正离子（5）可以进一步转化为质子化的α-紫罗兰酮（6）和质子化的β-紫罗兰酮（7）。β-紫罗兰酮比α-紫罗兰酮具有更高的热力学稳定性，因此，质子化的α-紫罗兰酮（6）可以通过环状碳正离子（5）转变为质子化的β-紫罗兰酮（7）。在（5）和（6）之间还假设了瞬时平衡B。由于PI的质子化非常重要，因此可以通过用水稀释酸浓度来轻松终止反应。

图1. 两相系统中PI的环化

2.2设备

如图2a所示，由316不锈钢制成的微混合器包括一个预热区和一个混合区。预热区具有两个宽度分别为1.5毫米和高度为0.5毫米的通道，分别用于将每种流体加热到所需温度。混合区为锯齿形通道，总长度为51.45 mm，弯曲角度为120度，通道的高度等于0.5毫米。在混合区中，硫酸以液滴形式分散并开始与PI溶液反应。引入弯曲可以促进热量和质量的传递，这有利于温度的控制^[21]。

图2. 微型反应器系统的示意图：（a）微型混合器，（b）微型反应器系统

微反应器系统的示意图在图2b中示出。硫酸和PI溶液通过两个注射泵（Longer Pump LSP02-1B）输送到微反应器系统中。将微混合器和内径为1.2mm的延迟环浸入水浴中以控制反应温度。延迟环的固定长度为400 mm，因此可以通过更改进料流速来调整停留时间或反应时间。为了精确地控制反应时间，我们通过诱导高流速的水流来淬灭流体混合物。在微型反应器系统中集成了两个商用热电偶，分别监控反应和淬灭温度。系统达到稳态后，收集淬火的样品进行分析。

2.3 分析

样品中反应产物的总量被定量。样品用新鲜DCE萃取几次，并且每次将有机相混合在一起。这确保了可以收集所有有机材料。由于有机相含有一些硫酸，因此用饱和的碳酸氢钠溶液中和。混合物如上所述再次萃取几次。最终的有机相主要由PI、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、10-羟基衍生物（10-HY）、脱水副产物（DB）和其他一些不确定的副产物组成。通过电子分析天平称重最终的有机相，并通过带有火焰离子化检测器的气相色谱仪（GC，Agilent 7890A）测量组分浓度。由于缺乏标准的α-紫罗兰酮、副产物10-HY和DB，因此假定它们在GC中与β-紫罗兰酮具有相同的响应因子，以达到α-紫罗兰酮质量分数的10 -HY和DB处于收集的有机相中。

PI的转换率X，对β-紫罗兰酮选择性S_β，对α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的总选择性S_α+β，α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的总收率Y_α+β，10-HY的收率Y_10-HY和通过等式计算的DB产率Y_DB。1-6计算式列于下：

其中M_PI，M_org，W_org-PI，W_org-α，W_org-β，W_org-10-HY和W _org-DB分别是PI的进料质量，收集的有机相质量，PI的质量分数，最终收集的有机相中分别含有α-紫罗兰酮，β-紫罗兰酮，10-HY和DB的质量分数。M_PI是通过PI溶液的进料速度和采样时间计算得出的PI的进料质量。

3.结果与讨论

3.1液-液两相系统（LLTPS）中β-紫罗兰酮的分布

对于不混溶的相反应，PI在酸相和有机相之间的分布很重要。但是，由于PI与硫酸反应，因此无法直接获得此信息。由于β-紫罗兰酮具有与PI和α-紫罗兰酮相似的结构，因此可以使用β-紫罗兰酮来测量PI的相分布参数。将β-紫罗兰酮（11.3 wt％）和不同的硫酸溶液上样并在样品管中剧烈混合以达到相平衡。通过离心机（RJ-TGL-16G）进行相分离后，可以计算出分布结果。

结果显示在图3中。图中y轴表示提取到酸相中或停留在有机相中的β-紫罗兰酮的比例。我们可以看出，当更多的稀硫酸和更少的硫酸用作酸相时，β-紫罗兰酮主要停留在有机相中。这意味着随着硫酸浓度的增加，PI在硫酸溶液中的溶解度提高。这可能是在常规反应器中将高浓度硫酸或大量硫酸溶液用于PI的环化反应的原因，因为这些反应器中的传质系数受到限制。对于微反应器，由于传质系数比常规反应器高2-3个数量级^[22-24]，图3中的结果显示出降低酸浓度或酸溶液用量的前景广阔。

图3. 液-液两相系统中β-紫罗兰酮的分布

3.2PI的转换率

图4给出了不同停留时间和硫酸浓度下的PI的转化率结果。显然，硫酸浓度对反应速率有很大的影响。当使用70wt％的硫酸催化时，即使停留时间达到85s，反应速度也很慢并且PI的转化率低于10％。当硫酸的浓度改变为84wt％和98wt％时，反应速率明显增加。对于98 wt％的硫酸，PI的转化率随停留时间的增加而迅速增加，并且当停留时间为85 s时，可获得近95％的转化率。这些结果主要有两个原因：首先，如前所述，随着较高的硫酸浓度，PI向酸相的转移速率明显增加。其次，硫酸浓度越高，质子化能力越强，越有利于环化反应。

图4. 停留时间和硫酸浓度对PI转化率的影响

图5绘制了在不同温度下PI转化率与酸/PI摩尔比（M比）的关系。如图所示，M比对反应有显着影响。在实验条件下，PI的转换率随较高的M比率而增加。由于该比率与用作催化剂的硫酸的量密切相关，因此较大的M比率有利于提高反应速率。另外，当酸相的流速增加时，形成更多的酸滴，导致更高的传质速率，这也提高了反应性能。在42s的停留时间内，即使M比率超过4.0，即使在20℃的低温下，PI也几乎完全转化。考虑到反应温度对PI转化率的影响效果也很显著。在较低的M比率下，当温度从20℃升高到80℃时，PI的转化率迅速增加，这随着反应速率的增加是合理的。但是，在较高的M比率下，温度的影响不太明显。

图5. M比和温度对PI转化率的影响

3.3α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的选择性

PI的环化产生两种期望的产物，α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮。它们都是香水的重要成分，而β-紫罗兰酮也被广泛用作医学中间体。因此，α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的选择性是介导不同目的生产过程的关键参数。在这项工作中，研究了诸如停留时间、M-比、反应温度和硫酸浓度等各种因素对α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮选择性的影响。

图6展示了在温度为50℃和80℃下停留时间对α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮选择性的影响。α-紫罗兰酮+β-紫罗兰酮的选择性随着停留时间的延长而迅速降低，尤其是在80℃的温度下下。温度为80℃时，随着停留时间的增加，β-紫罗兰酮的选择性降低，而在50℃下，停留时间越长，β-紫罗兰酮的选择性越高。如前2.1所述，形成β-紫罗兰酮的重要途径是α-紫罗兰酮异构化为β-紫罗兰酮。曲线的顶点可以通过α-紫罗兰酮的连续反应来解释，因为PI在图6中的所有实验条件下均已完全反应。但是，当反应温度高于80℃时，进一步转化为氯仿的副产物的反应速率两个紫罗兰酮占主导地位，导致没有产生顶点。此处的结果表明，精确控制停留时间和温度对于调节产物分布非常重要，这是微反应器相对于常规反应器的明显优势。

图6. 停留时间和温度对α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮选择性的影响

α-紫罗兰酮和b-紫罗兰酮的选择性相对于M比的变化曲线如图7所示。对于98wt％的硫酸，增加M比会导致β-紫罗兰酮和α+β-紫罗兰酮的选择性急剧降低。这是因为硫酸不仅充当目标反应的催化剂，而且还增强了副反应。伴随更高的M比，副产物急剧上升。当使用84wt％的硫酸时，发现有趣的现象，因为β-紫罗兰酮和α+β-紫罗兰酮的选择性均随M比的变化不明显地变化，同时伴随着选择性的轻微波动。这表明，对于84wt％的硫酸，副反应的反应速率和α-紫罗兰酮向β-紫罗兰酮的异构化反应同步减慢。当98wt％的质子化能力高于84 wt％的硫酸时，副反应，主要是聚合，受硫酸的质子化能力的影响更大。因此，我们发现降低硫酸浓度是抑制副反应（主要是聚合反应）和提高α+β-紫罗兰酮选择性的有效方法，特别是在相对较高的温度下。从图7还可以得出结论，在总α+β-紫罗兰酮中，含98wt％硫酸的β-紫罗兰酮的比例远高于含84wt％硫酸的β-紫罗兰酮的比例，这说明较高的硫酸浓度促进了β-紫罗兰酮的形成，较低的硫酸浓度刺激了α-紫罗兰酮的形成。

图7. M比和硫酸浓度对α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮选择性的影响

3.4副产物

在停留时间为11 s，M比为3.0，反应温度为20℃和H₂SO₄浓度为84wt％的反应条件下获得的产物的GC分析得到了两种主要副产物B和C，其保留时间分别为19.8min和20.2min（如图8a），而在停留时间为42 s，M比为2.0，反应温度为80℃，H₂SO₄浓度为84wt％的情况下进行的产物的GC分析得到的副产物A的保留时间为16.3min（如图8b）。为了确定副产物的结构，采用了气相色谱-质谱（GC-MS）联用。副产物B和C的质谱表明，它们都具有相同的MS指纹图谱，分子量为210 g·mol^-1。这两种副产物由Kashid等人鉴定，文献[16]中介绍为6,10-二甲基十一烷基-3,5-二酮-10-羟基-2-酮的两个异构体。图8b中的副产物A应该是1,1,6-三甲基-1,2,3,4-四氢萘（C₁₃H₁₈），其标准质谱与副产物A的标准质谱相似，且相似度为97％。在以下部分中，将详细研究副产物的形成。

图8. 在不同条件下产物混合物的GC色谱图

与聚合的副反应不同，10-HY的副产物主要在相对较低的温度下形成。我们研究了微反应器系统中10-HY的形成，以确定不同参数的影响。图9比较了在不同操作条件下的10-HY产率和a + b紫罗兰酮产率。如图9a所示，在更长的停留时间下，10-HY的产率首先增加至高潮，然后降低，同时α+β-紫罗兰酮的产率总体上升高。结果证实了Kashid等人提出的机制。10-HY的形成是可逆的反应（见图1中的平衡A），其平衡是瞬时的。开始时，PI转化连续引起10-HY产率的提高，这也是紫罗兰酮产率提高的原因。随着反应的继续和碳正离子（3）变成（5），平衡A沿相反方向移动，导致10-HY产率降低。由于84wt％硫酸中的水含量较高，因此中间体（4）将快速水解，这对于形成10-HY是有利的。这解释了为什么所需产物的收率在短停留时间内低于10-HY。关于98wt％的硫酸，该高浓度抑制了（4）的形成，导致以下事实：α+β-紫罗兰酮的产率总是大于10-HY的产率。简而言之，高浓度的硫酸和长的停留时间可以减少10-HY的量。

图9. 停留时间、M比、温度和硫酸浓度对10-HY形成的影响

图9b绘制了在不同温度下α+β-紫罗兰酮和10-HY的产率与M比的关系。在20℃和50℃时，随着M比的提高，α+β-紫罗兰酮的产率也随之提高。10-HY的产量首先上升至高潮，然后在20℃下随着M比的升高而下降。当在50℃，具有较高的M比率时，它减少到几乎为零，这说明10-HY的形成可以通过更改M比率来影响。随着温度从20℃变为50℃，10-HY的收率几乎降至零。结果表明，在高于50℃的高温下10-HY的形成大大减少。

当反应温度高于50℃时，DB是另一重要的副产物。我们还研究了操作条件对DB形成的影响。图10a表明，更长的停留时间有利于DB的产率，而同时α+β-紫罗兰酮的选择性降低。反应温度为50℃和80℃的结果表明，降低温度可以大大减少DB的形成并提高α+β-紫罗兰酮的选择性。图10b绘制了不同硫酸浓度下α+β-紫罗兰酮的选择性和DB的产率与M比的关系。当反应用98 wt％的硫酸催化时，随着M比的增加，α+β-紫罗兰酮的选择性降低，DB的收率更高。该结果表明，较低的M比可在相对较高的温度下抑制DB的形成并改善α+β-紫罗兰酮的选择性。此外，我们发现，使用84wt％的硫酸形成的DB的量比使用98wt％的硫酸形成的DB的量低得多，这表明当更多的稀硫酸用作催化剂时，DB的形成被抑制。

图10. 停留时间、M比、温度和硫酸浓度对DB形成的影响

在优化的条件下，当将98wt％的硫酸用作微反应器系统中的催化剂时，可以在42s内完成反应；在5.0 M比率和20℃下，β-紫罗兰酮的收率为77％。以84wt％的硫酸作为催化剂，在3.0 M的比值和80℃的温度下，完全转化后，在不到11s的时间内，α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的总收率可达93％。

4.结论

本文构建了微反应器系统以将PI环化为α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮。在此系统的基础上，我们系统地研究了在各种条件下，停留时间、反应温度、M比和硫酸浓度等条件下PI在液-液两相系统中的环化作用。其中硫酸浓度在反应体系中起着至关重要的作用。在优化的条件下，我们获得了77％的β-紫罗兰酮产率和高达93％的α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮总产率。在微反应器系统中分析了两种重要副产物的形成，这可为提高α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的选择性提供指导作用。

参考文献（略）

此翻译仅供内部学习，请勿转发，翻译有不到之处可查阅原文

免责声明：文章来源《 化工文献翻译》-微信公众号  作者：郭良镔（译） 以传播知识、有益学习和研究为宗旨。 转载仅供参考学习及传递有用信息，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除。