硝化反应在釜式和微通道反应器中的比较
连续流工艺在制药方面有广泛的应用，具有好的经济性、安全和稳定等多种优点。另外，整个流程自动化控制，有利于数据的追溯，极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求。所以这个技术也一直受到FDA的极力推荐。
诺华作为世界老牌制药企业，很早就进入了连续合成这个领域，也一直在加大投资。本文的反应就是诺华实验室在2011年发表在OP&D杂志上，主要讨论了使用釜式及微通道反应器进行硝化反应的探讨。
案例一：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应
8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的过程中放热量很大，达到1374 J/g。DSC显示在130℃就开始分解，而反应温度需要达到110 ℃，所以很容易飞温。而一旦超温到200℃就会发生次生分解，最终温度会达到800℃发生爆炸。
图1. 8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应在釜式及微反应器中的比较
表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反应结果
使用微反应器合成化合物2，选择性和转化率都达到了100%。反应温度易于控制，安全风险降低。另外硝化反应结束在釜式反应器中不能及时淬灭，容易产生杂质。使用微通道反应器采用两个温区进行，第一个温区进行反应，第二个温区降温进行淬灭以减少副反应的发生。微通道反应器卓越的混合和换热能力，对多相反应和强放热反应而言，有着诸多方面的优势。
案例二：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应
2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应，使用传统反应器进行该反应，会有25-30%的酰基化的副产物5，给产品的分离造成困难。而且产品品质变化特别大，批与批之间经常变化，导致后处理很麻烦。另外副产物控制很困难，放大效应特别明显。
图2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应在釜式及微反应器中的比较
使用微反应器合成化合物4，选择性得到了极大的提升。在传统釜式反应中很难避免化合物5的生成，而在微通道反应器中，通过分步进料法，让原料与硝酸直接反应，等反应进行不下去之后，再加入乙酸酐促进反应继续进行，这样可以完全避免副产物的产生。使用连续流之后，因为控制了副产物5的生成，反应物的后处理变得较易进行，产品品质得到了极大的改善。
反应结果与讨论
对于硝化反应，使用微通道连续流反应器进行化合物制备，优势明显：
1） 效率提升：使用微反应器之后极大缩短了反应时间，提升了效率。第一个反应只使用了几分钟就得到了100%的转化率和100%的选择性；第二个反应比较复杂，但也只用了2个星期左右进行优化就得到了很好的结果；
2） 转化率和选择性得到了很大的 变化，第二个反应的杂质在传统釜式中达到25% ~ 30%，而使用微通道反应器之后副产物消失了，这是巨大的进步；
3） 稳定性：使用微通道连续流反应器之后，所有的化合物制备的品质都很稳定，杂质的种类减少，含量稳定，这对于制药企业是一个很大的优势；
4） 安全性：高温下进行硝化反应，尤其使用乙酸酐作为硝化的催化剂时异常危险。因为乙酸酐与硝酸会产生爆炸性混合物，在传统釜式中有很大的安全隐患。而在微通道反应器上很容易解决这个问题，一是因为持液量低，另外一点就是停留时间短，爆炸性混合物产生的概率也大幅度降低。
参考文献：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452
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