微球载药量的影响因素

1、微球尺寸

药剂学上对于微球（microspheres）的定义是指粒径范围在 1-500um 的微小球状实体，粒径小于500nm的通常称为纳米球或纳米粒，纳米级的微球更容易被细胞膜内化，之前的研究也证明了微球的尺寸会影响细胞的摄取。以金纳米颗粒为模型，研究发现在直径为14-100 nm 的微球中，微粒直径 50 nm 左右的区间内细胞对其摄取量最优，其他无论粒径增大还是减小都会降低细胞摄取。因此，对于纳米微球的尺寸来说，不同细胞对不同微球的摄取，很难找出一个最好的尺寸范围， 但是不可否认细胞对于尺寸不同的纳米颗粒的摄取具有选择性。

2、载体表面的刚度

近年来，研究人员发现微球载体表面刚度能够改善传统化疗药物的药代动力学以及药物内化分布，增强微球药物肿瘤靶向性并降低化疗药物对正常组织的 毒副作用。有团队的研究结果指出肿瘤细胞来源微颗粒的力学性能如表面刚度、变形能力同样显著影响微球药物的药效学与药动学行为。纳米微球在进入体内循环的过程中首先一个阶段是药物载体与细胞发生接触，在这个过程中软的纳米药物载体更容易规避巨噬细胞的摄取，避免被体内免疫系统清除，有更高的机会到达肿瘤部位，并且软的微球药物载体具有更优异的变形能力，可以穿过肿瘤细胞 间的间隙实现深部渗透。这也说明了对于基于表面刚度的微球药物传递系统的 设计中，应该仔细考虑它们的力学性能，以产生既具有更高的肿瘤靶向性，又对受体具有更高选择性的微球药物载体。

3、表面电荷

由于某些药物表面带有电荷，可以在纳米材料表面带有相斥电荷来更容易使其与材料接触，从而提高细胞摄取量。如制备含有四氧化三铁的超顺磁性二氧化硅纳米微球，并在表面结合羧基，再将抗癌药阿霉素和顺铂通过氢键和配位键的作用负载在粒子上，两种药物载药效率均超过60%，能有效地将阿霉素和顺铂导入MCF-7细胞，在正常血液条件下有缓释特征，并在体外表现出较强的抗肿瘤活性。

微球药物的释放问题

微球是一类极具开发潜力的新型药物载体，但是目前仍存在很多问题，这些问题直接导致某些药物难以推向市场，如微球药物入体后由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放；尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内；对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足以致达不到对某些疾病的综合预防和治疗；未实现智能化等，下面就其中的突释、滞后和不完全释放进行详细说明。

1、突释

药物从PLGA微球中的释放会受到PLGA的吸水、水解、侵蚀以及药物与水的扩散等多种因素的共同影响，因此，微球中药物的释放通常会经历突释、释放滞后和快速释放的过程。药物的突释除了受以上因素影响外，还与微球粒径、聚合物相对分子质量、孔隙率、药物性质、干燥方式等因素有关。突释不仅会引起血药浓度的波动，而且药物过度释放可能会导致血药浓度超过治疗窗，引发严重不良反应。此外，大量药物在初期释放也会缩短药物疗效的整体持续时间。

2、滞后期

滞后是指药物从制剂中缓慢释放或完全不释放的现象，通常在突释或最初释放后的一段时间出现。推测滞后出现的原因是聚合物链过度缠结，形成了玻璃态，因而呈现出高流动性和低吸水性的特点，导致聚合物微球中的扩散孔道减少，药物释放困难。PLGA 的相对分子质量越高、疏水性越强，则溶液渗透进入聚合物的速率越慢，因此滞后期会更长，此时可通过增加微球中的孔道以缩短滞后期。

3、不完全释放

如微球中的蛋白/多肽类药物释放不完全是普遍存在的现象，主要与蛋白/多类药物的降解、构象改变与聚集以及载体材料的吸附有关。

蛋白/多肽类药物的稳定性易受外界环境影响，制备过程中的剪切应力、界面应力、脱水应力等都会导致其降解，影响活性。当蛋白/多肽类药物暴露于油/水或水/空气界面，或与交联剂接触时，其构象都有可能发生变化，并自发聚集。据报道，分子间具有反向平行β-折叠片段的多肽和蛋白质易在油/水界面聚集，进而导致药物疗效降低、引发抗体反应等后果。例如，用来治疗贫血的促红细胞生成素在微球化过程中易形成导致贫血的聚集体，治疗药物反而转变为致病因素。为了抑制聚集，微球制备过程中可使用稳定剂或较亲水的油相、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等。

蛋白/多肽会通过非特异性吸附和离子相互作用与已降解或未降解的聚合物结合，从而导致药物释放不完全。多肽会与 PLGA 或其降解产物发生酰化副反应，形成肽-PLGA 肽酰加合物。据报道，在PLGA中加入Ca2＋、Mn2＋等二价阳离子，可竞争性抑制多肽与 PLGA 的吸附反应。

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