连续流微反应器中简单咪唑的制备

1 实验部分

1.1 试剂

试剂：甲醛、乙醇， 乙醛、碳酸铵，丙 醛、异丁醛、乙二醛、2-甲基咪唑、氨水、硫酸铵，咪唑、碳酸氢铵、 醋酸铵、亚硫酸钠、浓硫酸、氢氧化钠、邻苯二甲 酸氢钾，2-乙基 咪唑、2-异丙基咪唑，百里香酚酞，溴百里香酚蓝。甲醛、乙二醛和氨水的含量由滴定分析确定。 所有的化学药品均未经过进一步的纯化。

仪器：气相色谱仪，电子天平，计量泵。

1.2 实验步骤及分析

1.2.1甲醛标定 试样中的甲醛与过量的中性亚硫 酸钠溶液反应，生成氢氧化钠，以百里香酚酞作指 示剂，用硫酸标准溶液滴定。配制 126 g/L 亚硫酸 钠溶液，0.5 mol/L 硫酸标准溶液，于 250 ml 锥形瓶 中加入 50 ml 亚硫酸钠溶液及 3 滴百里香酚酞指示 液，用硫酸标准溶液中和至蓝色刚刚消失。称取 1 g 左右待分析样品，精确至 0.0001 g，放入上述锥形 瓶中，摇匀，用硫酸标准溶液滴定，蓝色刚刚消失 即为终点。甲醛的含量为

式中，V 为硫酸标准滴定溶液体积，ml；C 为 硫酸标准滴定溶液准确浓度，mol/L；M 为甲醛摩尔 质量，M=30.03 g/mol；m 为待分析样品的质量，g。

 1.2.2 乙二醛标定 试样中的乙二醛通过康尼扎罗 反应与过量的氢氧化钠发生反应，再用硫酸标准溶 液中和反应液，测定出乙二醛含量。配制 0.1 mol/L 和 1.5 mol/L 的氢氧化钠标准溶液，0.5 mol/L 的硫 酸标准溶液，称取 1 g 左右待分析样品置于含有 30 ml 水的锥形瓶中，精确至 0.0001 g，加入 2 滴溴百 里香酚蓝指示剂，用 0.1 mol/L 的氢氧化钠溶液滴定 至微蓝色，向上述锥形瓶中加入 1.5 mol/L 的氢氧化 钠标准溶液 10.00 ml，静置 15 min，用 0.5 mol/L 的 硫酸标准溶液滴定至蓝色消失。乙二醛的含量为

式中，C1 为 1.5 mol/L 氢氧化钠溶液的准确浓 度，mol/L；C2为硫酸标准溶液准确浓度，mol/L； V1为氢氧化钠标准溶液体积，ml；V2 为硫酸标准溶 液体积，ml；m 为待分析样品的质量，g。

1.2.3 实验流程 图 1 是基于 Radziszewski 反应、 以醋酸铵为氨源的简单咪唑合成（咪唑、2-甲基咪 唑、2-乙基咪唑、2-异丙基咪唑）的反应路线。图 2 为连续流微反应器系统。以水为溶剂，分别配制成 一定浓度的乙二醛/醛（甲醛/乙醛/丙醛）和氨源（醋 酸铵/碳酸铵/碳酸氢铵/氨水/硫酸铵）水溶液；以乙 醇为溶剂，配制乙二醛/异丁醛溶液。将反应溶液以 设定流量泵送至微反应器系统中，计量泵后端安装 单向阀以避免反应液回流。两股反应流体经过一个 T 型不锈钢三通混合后进入延时管（316L 不锈钢，内径 0.6 mm），延时管主体置于恒温箱中精确控制 反应过程温度，延时管尾端放置在冰水浴中抑制反 应进行。延时管出口连接有背压阀控制系统，压力 为 1.7 MPa，以拓宽反应温度操作范围。实验过程 中，待系统运行稳定后开始收集样品，并将样品迅 速溶解于乙醇中，咪唑含量由气相色谱仪的外标曲 线法实现定量分析。

图 1 简单咪唑的合成

图 2 连续流微反应器系统

2 结果与讨论

2.1 停留时间和反应温度

釜式反应器中采用常压滴加方式经由 Radziszewski 反应合成咪唑，滴加和保温时间长、 过程效率低。温度升高、增加反应速率，因此，在 微反应器中通过提高反应体系压力以拓宽反应温度 操作范围，使咪唑合成过程更高效。图 3 展示了微反应器中咪唑的收率对反应温度和停留时间的依赖性，温度较低时（<100℃），反应速率较慢，延长 停留时间有利于咪唑收率的显著增加；温度较高时 （>140℃），反应已经接近完成，停留时间的延长并 不能显著改善咪唑收率。此外，随着温度的升高， 咪唑收率先显著上升后趋缓，在停留时间为 159.4 s 时，咪唑收率随温度升高甚至呈现出先升后降趋势， 主要是由于反应温度过高将导致副反应增加，降低了咪唑收率。

图3 停留时间（t）和反应温度（T）对咪唑收率（Y）的影响 (乙二醛浓度 CG=0.25 mol/L，甲醛/乙二醛摩尔比 MFG =1.4， 醋酸铵/乙二醛摩尔比 MAG =2.0)

2.2 甲醛/乙二醛摩尔比

原料配比也是影响咪唑收率的一个重要因素， 反应体系中主要涉及甲醛/乙二醛摩尔比（MFG）和 醋酸铵/乙二醛摩尔比（MAG）。图 4 表明了微反应 器中甲醛/乙二醛摩尔比对咪唑收率的影响，当甲醛/乙二醛摩尔比从 1.0 增加到 1.4 时，不同温度下咪唑 的收率都呈现上升趋势，由于乙二醛具有较高的反 应活性，增加甲醛的含量可以减少乙二醛自身缩合 所带来的消耗；甲醛含量增加可以提高反应原料的 浓度，加快反应速率，促进咪唑收率增加。但当甲 醛/乙二醛摩尔比继续增大时，不同温度下咪唑收率 都呈现下降的趋势，这是由于过量甲醛与咪唑以及反应过程的中间体相互间发生反应，导致咪唑收率降低。

图 4 甲醛/乙二醛摩尔比对咪唑收率的影响

2.3 醋酸铵/乙二醛摩尔比

图 5 表明了醋酸铵/乙二醛摩尔比对咪唑收率 的影响。反应温度升高，咪唑收率随着醋酸铵/乙二 醛摩尔比的变化呈现出两种不同的趋势。反应温度 较低（<100℃）时，咪唑收率随着醋酸铵/乙二醛摩 尔比的增加呈先升后降趋势，由于温度较低时，反 应速率较慢，反应未充分进行，醋酸铵/乙二醛摩尔 比增加可以增加反应原料醋酸铵浓度，加快反应速 率，使得咪唑收率增加；当醋酸铵/乙二醛摩尔比继 续增加时，醋酸铵对于咪唑合成过程中副反应（如 咪唑和乙二醛在醋酸铵的存在下生成 2-甲酰基咪 唑）的促进作用开始逐步凸显，导致咪唑收率下降。 反应温度较高（>140℃）时，咪唑收率呈现明显的 下降趋势，这主要是由于温度较高时，反应速率较 快，反应已经接近完成，随着醋酸铵/乙二醛摩尔比 的增加，咪唑合成过程中的副反应速率增加更快， 导致咪唑收率降低。

图 5 醋酸铵/乙二醛摩尔比对咪唑收率的影响

2.4 乙二醛浓度

图 6 表明了微反应器中乙二醛浓度对咪唑收率的影响，随着反应温度的升高，咪唑收率随着乙 二醛浓度的变化亦呈现不同趋势。温度较低时 （<100℃），咪唑收率随乙二醛浓度增加呈上升趋 势，反应温度低，反应速率慢，反应未充分进行， 增加乙二醛浓度可以提高主反应速率；温度较高时 （>120℃），咪唑收率随乙二醛浓度增加呈下降趋 势，由于温度高，主反应速率已经较快，增加乙二 醛浓度更易于提高副反应速率，导致咪唑收率降低。

图 6 乙二醛浓度（CG）对咪唑收率的影响

2.5 氨源

对于 Radziszewski 反应制备咪唑所需要的氨源包括醋酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、硫酸铵、氨水等， 而不同氨源对咪唑合成的影响尚缺详细研究。图 7 表明了微反应器中不同氨源对咪唑收率的影响，以碳酸氢铵和碳酸铵为氨源，若反应温度较高，反应 过程中碳酸氢铵和碳酸铵会发生分解，并产生大量 气泡，导致系统运行不稳定，这种现象在放大生产 时尤为明显；以硫酸铵为氨源，其反应速率大大低 于其他氨源，需较高反应温度才能获得相近的咪 唑收率；而对于氨水，反应温度较低（80℃）也可 获得较高的咪唑收率；醋酸铵为氨源，咪唑收率 最高。

图 7 氨源对咪唑合成反应性能的影响

相比于文献中所报道的釜式反应器中以硫酸 铵为氨源、85~95℃下反应 80 min、咪唑收率为 69 % 的传统工艺过程而言[28]，连续流微反应器中以硫酸 铵为氨源时咪唑收率与文献收率相当，但反应时间 显著缩短，过程效率大幅提高。本文中通过对咪唑 合成过程工艺参数的研究，咪唑收率可高达81.6 %， 显著高于文献值，此时的反应条件为：醋酸铵为氨 源、压力为 1.7 MPa、反应温度为 140℃、乙二醛浓 度为 0.25 mol/L、甲醛/乙二醛摩尔比为 1.4、醋酸铵/ 乙二醛摩尔比为 2.0、停留时间为 159.4 s。

2.6 微反应器应用于其他简单咪唑的制备

除了咪唑外，Radziszewski 反应也是制备 2-甲 基咪唑、2-乙基咪唑和 2-异丙基咪唑的重要途径。 如图 1 所示，与咪唑的合成反应类似，2-甲基咪唑、 2-乙基咪唑和 2-异丙基咪唑的合成可以通过改变反 应原料中醛的种类（乙醛/丙醛/异丁醛）来实现。 图 8（a）为微反应器中合成不同简单咪唑的收率， 相比于咪唑而言，在微反应器中 2-甲基咪唑、2-乙 基咪唑和 2-异丙基咪唑的收率远低于咪唑收率；同 时，2-甲基咪唑、2-乙基咪唑和 2-异丙基咪唑合成 过程中也发现有咪唑的生成。如图 9 所示[29]，咪唑 生成不仅可经乙二醛/甲醛/醋酸铵之间的反应，也 可在无甲醛条件下生成咪唑，此条件下一分子咪唑 的生成会消耗两分子乙二醛。2-甲基咪唑、2-乙基咪唑和2-异丙基咪唑合成过程中生成的咪唑的含量 如图 8（b）所示，随着反应温度的升高，反应速率 增加，直接由乙二醛生成的咪唑收率也增加，如 2- 异丙基咪唑合成过程中咪唑的收率在 140℃条件下 高达 19.5%，这也反映了 2-甲基咪唑、2-乙基咪唑 和 2-异丙基咪唑合成过程收率远低于咪唑合成过程收率的原因。此外，图 9 中咪唑和乙二醛生成 2- 甲酰基咪唑，2-甲酰基咪唑和乙二醛生成 2,2'- 联-1H-咪唑都会导致咪唑合成过程中以乙二醛为基 准的咪唑收率的降低。

图 8 微反应器 Radziszewski 反应合成简单咪唑的适用性

图 9 无机铵溶液中乙二醛反应生成咪唑、2-甲酰基咪唑以 及 2,2'-联-1H-咪唑反应

3 结 论

本文通过构建连续流微反应器系统使得 Radziszewski 反应制备咪唑的过程在可控状态下连 续进行，从而改善了传统釜式咪唑制备过程。在微反应器中考察了停留时间、反应温度、甲醛/乙二醛 摩尔比、醋酸铵/乙二醛摩尔比、乙二醛浓度以及不 同的氨源对咪唑收率的影响，优化了咪唑合成的工 艺路线。以醋酸铵为氨源、压力为 1.7 MPa、乙二 醛浓度为 0.25 mol/L、反应温度为 140℃、停留时间 为 159.4 s、甲醛/乙二醛摩尔比为 1.4、醋酸铵/乙二 醛摩尔比为 2.0 的条件下，咪唑收率可高达 81.6 %。与传统工艺过程相比，本工艺大幅缩短了反应 时间，显著提升了过程效率，同时实现了过程的连 续化操作。此外，本文也探索了所构建的微反应器 系统对于 2-甲基咪唑、2-乙基咪唑和 2-异丙基咪唑 合成过程的适用性，并对其合成过程中存在的问题 进行了讨论。

文献来源：DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20171290作者：周峰，刘宏臣，王克军，温正慧，陈光文

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