芯片上的化学合成

传统的化学合成通常在烧瓶，烧杯等大体积的容器中进行，为了获得更快的热传导、物质扩散和反应过程，进一步提高反应的选择性，人们开始关注在微反应器中进行化学合成，而这种微量的化学合成与生物医学的需求正好吻合。例如在核医学影像检查中，一个重要的技术是正电子发射计算机断层扫描(PET)，该方法中常用的一个示踪物质2-18氟-2-脱氧葡萄糖([18F]FDG)的常规合成需要训练有素的工作人员使用放射性药物合成的特殊设备，花费几十分钟的工作时间。

18-氟的半衰期却只有110min，反应过程不得不花费的时间为该技术的临床应用带来了一些局限性，例如需要加大放射性原材料的剂量和使用更大规模的设备等等。利用合理设计的微阀与微泵，将[18F]FDG合成中的氟化物富集、脱水、标记、脱乙腈、水解五步反应高度集成在微流控芯片上，使[18F]FDG合成全过程缩短至14min，并将合成产物直接注射入小鼠体内，利用PET得到肿瘤分布的清晰图像。

这一实验表明，在芯片上实现化学合成并非只是简单地在小体积反应器内重现反应过程，而是可以带来更多的优势。通过方法能够产生一系列高立体选择性的产物，且其副产物无害，反应本身对氧气和水不敏感，具有高效率和高控制性的特点。将这项技术与集高通量、高度自动控制等特点于一身的集成微流控芯片结合，美国加州大学洛杉矶分校的曾宪荣研究组选择经典的bCAII点击化学体系，在一块芯片上验证了同时进行32个同位点击化学反应的高效性和稳定性，并且极大的减少了珍贵样品如蛋白质的消耗。这一成功范例展示了微流控芯片在高通量合成、筛选新型药物产业中的潜力，使得原先费时、费力、费钱的规模化合成实验以全新的方式来实现。

利用全氟聚醚(PFPE)材料通过集成微流控芯片实现高质量核酸合成的结果。在合成过程中，需要使用到二氯甲烷等对PDMS材料有强溶胀能力的有机溶剂，而PFPE材料对绝大多数有机溶剂具有很好的抵抗能力，同时其力学行为和PDMS接近，具有很好的弹性，可以利用多层键合的方式加工集成微流控芯片，文章以DNA合成为例，演示了集成微流控芯片在多步复杂有机合成中的潜在用途。

芯片上DNA分子的合成和传统方法相比没有本质的区别，因其具有样品低消耗的优势，他们采用(1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl)oxaziridine(CSO)作为氧化剂替代传统实验中使用的廉价碘剂，进一步提高合成的准确性。利用化学方法合成寡聚核酸分子，是现代生物学实验的重要依托手段之一。传统的方法是采用商品化的核酸合成仪通过设定不同的核苷按照一定次序逐步加成来实现的。这一方法发展到现在已经非常成熟了，采取固相有机合成技术，每一个核苷的加成一共经历了去保护、加成、氧化、封闭等4个化学反应步骤，4个步骤完成一次的总产率一般都可以保持在99%以上。

在集成微流控芯片内合成的寡聚DNA分子在分子生物学的研究中具有重要的应用价值，首先产物的量大小合适，在pmol量级，特别适用于大部分分子生物学实验，大大减少了原料的浪费和废液废料的产生;其次，通过合理的布局，可以实现核酸文库的合成，这对于高通量的生物学研究具有重要辅助意义。最近，Quake实验室[42]在PDMS上对上述合成方法进行了推广，在一块芯片上同时进行16个寡聚核酸序列的合成，并通过连接酶将其拼装成一段基因。这一技术对于合成生物学的发展将带来重要的技术支持，利用微流控芯片进行高通量DNA合成将是这个领域的发展趋势。

集成微流控芯片进入合成化学领域，并不能取代现有的绝大多数有机合成所使用的容器和方法。芯片上的合成化学必须适合于这个特殊的体系，并可以利用这个体系带来其他传统体系无法提供的便捷或效率。在组合化学、有机合成方法学、生物无机化学、化学生物学、核酸化学等相关的领域，由于其受到现有手段的很多制约，是利用集成微流控芯片寻找突破口的最好切入点。