用于化学合成的微流控芯片实验室技术

微流控芯片实验室技术在化学合成中的应用可以释放新的效率潜力

如果您的实验室感觉试剂、设备和人员过于拥挤，那么也许是时候缩小规模了。如今，借助微流体技术，您可以随心所欲地获得大小。令人惊讶的是，喷墨打印机促成了微流体的诞生，其原理从 1970 年代和 1980 年代开始扩展到生物分析系统，在该系统中，流体可以使用外部泵或储液器在连续流动的情况下进入微通道. 这些系统将它们与标准实验室湿器区分开来的两个关键特征是试剂的恒定和可控流量，以及它们的小尺寸，广泛地量化为在至少一个维度上保持小于一毫米的通道。

随后几年的研究、开发和生产寻求优化通道和基底材料、流体运动和输送，最终目标是将整个生物或化学工作流程密封地隔离在一个小型化设备上，产生一个经验理想——一个实验室芯片 (LOC)，或者微型全分析系统 (TAS)。今天，它们经常用于生物医学研究领域并取得巨大成功，包括基因组制备和分析、高通量筛选平台以及基于组织培养的疾病建模中的仿生类器官系统研究。它们在合成化学中的成功应用正在出现和加速。

实现小规模的好处

将工作流转移到 LOC 的内在好处在成本、效率和准确性方面可能是惊人的。小型化具有显着减少试剂使用的明显优势，并且在实验终点的下游，最大限度地减少浪费、溢出和清理问题，使实验室工作更整洁、更可持续。 

由外部泵或储液器引导的连续流动——或者最近的数字化、基于液滴的设备，使用电势和其他电位来混合或分离溶液——允许精确体积的可重复输送，以及对反应时间和条件的高度控制. 这些因素有助于促进实时测量、操作和检测，而不仅仅是在终点，并且不断增强的从头到尾保持在芯片上的能力，而无需在中间或终端步骤退出 LOC 以重新- 缩放或重新校准。不太明显的是，微通道向占据它的流体赋予层流而不是湍流。层流在自然界中很少见，并以重要方式改变流体动力学：1) 它降低了表示惯性力和粘性力之比的雷诺数，减少了试剂的不可预测性和回流，从而提高了混合的保真度；2) 它通过分子扩散促进混合，这在传统的实验室器具中是随机的并且非常耗时。 

扩展到化学合成和微反应器的兴起

微流体装置具有额外的嵌入特性，特别适合于化学合成和实现作为微反应器的新功能，这是一个不断扩大的研究和生产领域，紧随其在生物医学研究中的广泛应用。在许多方面，这些新发展是互补的，特别是在分子和医学探针的产生以及药物合成方面。最重要的是，它们的高表面张力和低重力转化为高效的传热和传质特性，通常比在标准间歇式反应器中测量的高两个数量级，这意味着：1) 热量快速消散；2) 可以很快达到反应平衡。因此，高度放热（阅读：潜在爆炸性）有机合成反应通常可以在微反应器中以相当高的效率和产率进行，当它们太危险而无法放大到间歇反应器时。例如，重氮化学可以产生一系列与药学相关的羟基芳烃和氯芳烃。然而，重氮盐对光、热和冲击敏感。由此产生的不稳定会导致爆炸，通常需要采取包括持续低温冷却在内的安全措施。微反应器中的合成可以减轻危险和要求，同时通常可以提高产量并消除不需要的反应副产物。重氮化学可以产生一系列与药学相关的羟基芳烃和氯芳烃。然而，重氮盐对光、热和冲击敏感。由此产生的不稳定会导致爆炸，通常需要采取包括持续低温冷却在内的安全措施。微反应器中的合成可以减轻危险和要求，同时通常可以提高产量并消除不需要的反应副产物。重氮化学可以产生一系列与药学相关的羟基芳烃和氯芳烃。然而，重氮盐对光、热和冲击敏感。由此产生的不稳定会导致爆炸，通常需要采取包括持续低温冷却在内的安全措施。微反应器中的合成可以减轻危险和要求，同时通常可以提高产量并消除不需要的反应副产物。

提高反应效率具有显着的额外好处。对于正电子发射断层扫描中使用的放射性标记示踪剂探针，生产和使用可能会超过它们的快速衰减。此外，效率原则可以通过在通道或更强大的液滴格式中多路复用它们来测试和优化反应条件。通过这种方式，研究人员可以制定策略来实时改变浓度、化合物停留时间和切换溶剂，以提取重要的中间产品，同时提高最终产品的效率。例如，在通过结合二酮和肼生产唑类时。

由于在实验室/实验、中试和商业操作之间重新设计合成路线的常见且不可预测的需要，在微型反应器和间歇反应器之间移动以达到生产规模可能会出现问题。然而，向外扩展而不是向上扩展的策略已经取得了初步成功。换句话说，研究人员无需根据规模重新评估合成反应，而是可以维持微反应器规模的操作，同时添加更多等效的微流体设备以达到所需的总输出。通过这种方式，可以忠实地保持微反应器的小尺寸和物理特性的优点，同时完全避免重新优化。 

注意事项、限制和解决方案

然而，LOC 微反应器存在局限性。实际上，芯片材料决定了可以发生什么样的合成反应。玻璃，或与硅结合的玻璃，由于其相对惰性的特性，长期以来一直是首选的标准材料。然而，现代 LOC 通常由聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 组成，它赋予了灵活性，可以创建交叉流动通道并使用专门的 Quake 阀控制流量或压力。 

合成反应中的一个主要问题是像 PDMS 这样的材料容易被有机溶剂溶胀或溶解。此外，使用大量重力或浮力的反应，包括蒸馏或相分离，通常更适合间歇反应器。最后，多相反应，尤其是固体或沉淀反应物，会堵塞微流体通道。 

为了使药物发现的合成反应自动化，研究人员已经开始解决这些和其他限制。值得注意的是，原理验证研究表明，数字微流体装置 (EWOD) 上的电润湿使微反应器摆脱了外部压力要求的束缚，否则会堵塞流动通道，并通过用离子液体封装它们并驱动它们四处移动来摆脱固定的极性有机溶剂LOC 通过阻力产生的电位。采用多种策略和材料（包括纸张）的各种数字 LOC 设备的开发和改进可能是未来释放微反应器潜力的最引人注目的一步。