在微通道反应器内的有机化合物的氟化、氯代和溴代-1
在微通道反应器内的有机化合物的氟化、氯代和溴代-1本文概述了微反应器在有机物氟化和氯化反应中的应用，并报道了作者在微反应器系统中溴代反应的第一次研究。在简要介绍微化学处理的概况并涵盖微结构反应器的基本优点之后，将对迄今为止用于卤化反应的不同微反应器在制造、操作范围和执行方面进行描述。此后，将描述和讨论研究的反应系统。所有的反应都有共同之处，卤代是通过单质卤素来实现的。除了了一个气相的氯化反应，所描述的氟化反应和氯化反应均是在特殊的气体/液体微反应器中研究的气/液过程。相反，溴化反应是在微混合器/管装置中进行的，而不是特别采用例如气体/液体条件。在反应过程中，通过蒸发溴和溴化氢形成的相条件是相当复杂的。反应的范围包括芳香族亲电取代和烷烃的自由基取代和芳族化合物的侧链。实验结果证实了微反应器用于卤化反应的益处，如改进的过程控制、过程安全、改进的选择性和产率、合成的缩短和较高的时空产率。此外，另一个方面是加速过程开发的潜力。
微结构反应器用于化学过程的益处已在实验室范围内被证明具有广泛的应用，而且微结构反应器应用到中试工厂甚至生产工厂的例子的数量正在上升[1,2]。微结构反应器在有机合成领域中的有益应用特别适用于传质和/或热传输受阻的快速反应[1-9]。在过去，工艺通常经过改进来适应现有设备，主要是搅拌容器，这是理想的操作慢反应或在快速反应的情况下，如果一种反应物由于非常快的热释放而缓慢地加入。由于缺乏合适的设备或考虑安全，而不考虑进一步加速反应或加入更有效地反应物。
采用单质氟直接进行芳烃的氟化是一个很好的例子。虽然自20世纪30年代以来氟本身作为氟化剂的高反应速度是已知的，但不完全的选择性和复杂的工艺危险性，包括爆炸，阻碍了其广泛的合成应用。替代复杂的合成起着重要的作用。直接反应要求绝对精确的温度控制，因为反应介质的过热会增加自由基的形成[10-15]。自由基的数量的形成决定了哪种反应路径占主导地位，即自由基路径和亲电路径。另一个问题是增加传质。为了真正利用极快速氟化反应的潜力，氟必须实现从气体到液相的转化。由于氟几乎不溶于任何有机溶剂，相变转换就特别重要。反过来，除了热量控制之外，时空质量的控制，可以进行精细的直接氟化反应。由于氟化反应极为快速，且暴露氟的时间过长会导致二次反应生成多氟化物、C-C键的断裂和增加，因此，需要精确停留时间的控制。
从20世纪60年代左右开始，一些实验工作采用降低氟和底物的极端稀释度和降低温度降至一个低温水平[16-22]来减缓氟转化速率。事实上，通过这些措施实现了对产品谱和反应路径的确定及控制。现在，在制备水平上，对于特定的底物进行直接氟化也是可能的。然而，氟化产物的替代路线，例如使用路易斯酸型氟化物，已经变得非常重要[23-28]。
微加工技术、微流控技术及其在化工领域中的应用，现在允许有另一种方法：其处理设备比现有反应设备更适合。在微通道环境中直接进行氟化反应是微反应器的基本优点。它们具有大的内表面和交换面可建立大浓度和温度梯度来促进传质和传热。停留时间可以比在搅拌槽反应器中更精确地控制。最后，小的滞留体积使过程安全，即使采用非常高的氟浓度也可获得如此大的转化率[13]。
所有下列反应都符合上述要求。此外，其他方面作为有效的光反应将是重要的。
卤化反应的微型反应器系统
本节介绍了用于卤化反应的微反应器的功能原理和基本特征。为气液工艺特别设计的降膜微反应器、微泡塔、双微通道片式反应器和单/三通道薄膜微反应器。微传热模块用于气相过程。微混合器/管装置不是特别适用于气/液工艺来进行广泛操作条件的。
降膜微反应器
降膜原理采用一个液体流来进行表面润湿，由重力控制，从而扩散形成膨胀的薄膜。降膜微反应器（图1）转换从宏观尺寸至几十微米厚度的膜[10,29,30]。为此，液体流通过微通道引导。为了获得合理的吞吐量，许多微通道并行运行。
液体通过大孔进入微通道装置，该大孔通过狭缝连接到微通道板（图2）。狭缝充当流动限制器，用于均分许多平行流[10,29,31 ]。通过微结构板的端部的另一狭缝回收液体流，并通过镗孔离开装置。气体通过一个镗孔和扩散器进入一个位于微通道部分上方的大气体室，并通过同一类型的管道离开。共流和逆流运行模式都是可能的，然而，对于通常采用的低气体速度，这没有实际差异[32]。
内部热交换是通过热传导从微结构反应区到位于反应区后面的小通道换热器[10,29,31]实现的。此外，反应器还配备了一个检测口，该检测口取决于所选择的材料对降膜过程的视觉观察、通过红外摄像机（材料：硅）的温度测量[31,32]和进行光化学反应（材料：石英玻璃）[33]。微结构部件的尺寸和关于反应器的进一步信息在表1中给出。
微泡塔
微泡柱用于气体在液体流中的分散（图3）（以及在气体中微小液滴的分散，例如给定的喷雾流）[10,30,34 ]。可以观察到不同的流动模式。塞流流型包括接近微通道（泰勒气泡）直径的气泡和由液塞分段的气泡，其具有大范围的稳定性；在宏观尺度上主导流动模式的泡状流也在微尺度上发现，但是其稳定性具有限制性[34,35]。此外，从宏观尺度已知的其它流动模式如环状或喷雾流动模式也被识别在微泡柱中[34,35]。环形流型具有最大的内表面，形成一个均匀的薄液膜。这显著不同于具有薄液体壁润湿膜和厚液体气泡分段塞共存的段塞流。
微泡柱的中心部分（图4）是微混合单元和微通道板[10,34,35]。为了实现均分，混合单元包括具有非常特别的气体和液体进料的液压直径的叉指馈电结构。微通道板上的每个微通道通过一个分离的气体和液体流进样。然后通过工艺参数，特别是气体和液体速度来确定所观察到的流动模式。气体和液体流合并从微通道部分去除。
微泡塔包括通过热传导从反应区到小通道热交换器[3,9,10]的内部冷却。两个这样的热交换板可以包围反应板或只有一个。在后一种情况下，自由位置由检查窗口占据，该窗口允许直接观察流动模式的质量。微结构部件的尺寸和关于反应器的进一步信息在表2中给出。
双微通道芯片反应器
该反应器基于两个平行的微通道，并由壁隔开。在微通道部分的前面，设置一个液体进料孔，接着是两个气体进料孔[11,12]。液体进料与壁管线一起进入，而气体进料具有两个通道的位置。因此，液体流必须分流。由键合Pyrex1覆盖的硅芯片具有这些功能中心。由于腐蚀的原因，硅被热氧化并用薄的镍膜覆盖。硅芯片被夹在透明顶板和具有所有流体连接的基板[11,12]之间。一般，散热器作为特殊的反应器布置来促进热量的去除。观察到不同的流动模式（在[11]中给出了氮/乙腈的详细流型图）。除了气泡、缓流、搅动和环状流之外，还检测到波浪形环状和波浪状环状干流动，且具有较低扩展稳定性区域。一般来说，环形流过程由于高比内表面和简单的依赖于内气芯和周围液体的内容而受到关注。微结构部件的尺寸和关于反应器的进一步信息在表3中给出。
单/三通道薄膜微反应器
该微型反应器（图5）具有三个板结构[13,36]。第一板是用于螺钉安装的薄框架，并提供用于单个微通道部分的视觉检查的开口。第二板用作屏蔽微通道部分并包括流体连接的顶板。该板还具有密封功能，并且透明，以允许观察单个微通道中的流动模式。底板是承载微通道的金属块。金属板被高度抛光以确保气密性[36]。
液体在微通道的一端被送入，并通过单个微通道流经一定通路以适应温度。然后，气流通过矩形流动导向中的第二端口在流动液体中引入[13,36]。由此，导出气/液流动模式，并引发反应。在反应流通之后，产物混合物通过第三端口离开微反应器。在进行氟化反应之前，必须暴露微通道来增加氮气中氟的浓度来提高反应[13]。冷却剂通道以蛇形方式引导通过金属块[36]。微反应器最初被制作为单微通道版本[36]，后来进行模块升级（扩展）成三微通道版本[13]。微结构部件的尺寸和关于两个反应器的进一步信息在表4中给出。
微传热模块
微传热模块（图6）可用于快速加热气体，例如反应温度[1,37]。它包括不可逆键合的微结构血小板的堆叠。该模块由外部源加热，例如将其放入烤箱或通过电阻加热。单平行流都是在相同的方向上由板提供的不同水平来引导的。之前和之后，分布和收集区域的发现，连接到入口和出口连接器。具体规格见表5。
微混合器/管架
作者使用它们在溴化实验组合不同的微混合器和可变长度的连接管段。两者都被浸入恒温浴中。根据反应要求，在微混合器前附加热管段用于反应物的预热。此外，可以通过在管段出口处的背向阀向系统施加压力。根据反应条件应用两种不同的微混合器：所谓的三角叉指式微混合器（TIMM；图7A，顶部）[1]和一种由IMM制造的PVDF（图7B，顶部）制成的命名为CPMM-R600／12的卡特彼勒微混合器，特别是用于这些研究。两种混合器的混合原理，旨在实现两种流体的精细薄片以交替方式接触。因此，在三角形叉指式微混合器中，两个流体通过叉指式微结构进料系统被分成几个细的子流，然后在混合室中交替地接触（见图7A，底部）。混合室的宽度在流动方向上减小，从而减小了薄片的宽度并提高了混合质量。卡特彼勒微型混合器使用AMIIN原理称为“分离和重组”：重复序列的划分流，折叠/引导彼此和重组他们。理想地，这也是以两种流体的精细薄片交替排列的方式（见图7b，底部）。与第一混合原理不同的是，流体在被分离成细小薄片之前已经接触。更多详情在表6中给出。
微反应器中的氟化反应(芳香族亲电取代反应)
用氟元素直接对甲苯进行氟化反应
J?hnisch等人[15]研究了在降膜微反应器和微气泡柱中的甲苯直接氟化反应，同时与传统的实验室气泡柱的实验结果相比。采用纯且稀甲苯为介质和高浓度氟（在氮气中含10~50%的氟）进行反应。除了证明在微反应器中直接氟化的可行性，研究的目的为确定氟-甲苯摩尔比，体积流量，温度，溶剂和微通道尺寸对转化率、选择性和收率的影响。概述的反应条件和结果由下面给出，接着为更为详细的关于结果的图表。
大多数实验使用含氟量为10%的氮。在15～42℃的温度进行了降膜微反应器实验。氟与甲苯的摩尔比范围为0.20～0.93。甲苯在溶剂中的浓度（及在其他反应器中的实验）为1.1 mol/L，液体体积流量为11.1、11.6或19.6 mL/h。采用乙腈为溶剂，选择性为33～57%，转化率为14～50%，产率为5～20%。采用甲醇为溶剂，转化率为12～42%，选择性为9～58%，产率为3～14%。
微泡柱实验在-15℃下进行，氟与甲苯的摩尔比为0.20～0.83。乙腈为溶剂。采用液体体积流量为13 mL/h。气体体积流量为12.1～50 mL/min，采用两种反应板：反应板为50μm×50μm反应通道，300μm×100μm反应通道。采用50μm×50μm的反应通道，反应选择性为21～75%，转化率为4～28%，产率为3～11%。采用300μm×100μm的反应通道，反应选择性为22～28%，转化率为9～41%，产率为2～11%。
实验室气泡塔的实验是在-17℃下进行的。氟与甲苯的摩尔比为0.40～1.0。液体体积始终为20 mL，乙腈为溶剂。气体体积流量为20或50 mL/min，转化率为6～34%，选择性为17～50%，产率为2～8%。
高氟含量（大于10%）的实验仅在降膜微反应器中进行。温度为-16℃，乙腈为溶剂，氟与甲苯的摩尔比为0.40～2.0。液体体积流量总是设定为19.6 mL/h。选择性为31～43%，转化率为7～76%，产率为3～28%。
转化率和产率指的甲苯，而不是一般的非化学计量组分。给出了总的三环单氟化甲苯异构体的产率和选择性。
在降膜微反应器中，使用含氟量为10%的氮，得到邻位、间和对位产物为5：1：3，符合亲电取代机理[15]。氟含量增加到50%导致副产物的优选形式为对位产物（邻位与间位为1:4的比例）。
除了一个例外，在降膜微反应器中获得的产率超过实验室气泡塔的产率。其最佳产率为28%，比实验室鼓泡柱大三倍以上。微泡塔中的产率也超过基准值，但仅在较小程度上。在微反应器中的选择性从30到50%在第一次看来并没有吸引力，但是其与文献[15]中描述的常规设备中的实验最佳结果相媲美。此外，高甲苯浓度、惰性气体中的高氟含量以及高反应温度仅适用于微反应器。结果表明，在微反应器中实现了有效的温度控制和传质。
在图8中[15]，甲苯转化率的实现以氟与甲苯的摩尔比为基础，并通过氟（占10%的氮气）体积流量和流速进行调节。对于所有研究的反应器转化率随氟与甲苯的比率增加而增加。这意味着运输阻力很可能不会阻止使用更高的氟含量来提高反应器的生产率。在微反应器中的氟转化效率比在实验室鼓泡柱中有更好地操作条件，主要是因为内表面区域的巨大差异（参见图8[15]）。
正如预期的那样，直接氟化的转化率随着温度的升高而升高。对于降膜微反应器（10%氟在氮中，氟-甲苯比为0.40），当反应温度从-40升至-15℃时转化率由15提高到30%。选择性在30和50%之间变化，但趋势不明显。
考虑到溶剂的影响，一般使用乙腈的性能要好得多，例如，在降膜微反应器中得到20～28%的产率。而甲醇，最佳产率仅为14%。这在某种程度上与文献结果相反，这表明随着溶剂极性的增加，产品收率增加（参见文献[15]中的引文）。到目前为止，没有给出不同微通道性能的解释。当使用纯甲苯时，发现只有高选择性，及非常低的产率[15]。
降膜微反应器的气相中氟含量的变化在10, 25和50%之间，导致在恒定的选择性下转化率几乎线性增加。
采用氮气中的10%氟的混合物的实验中得到的选择性-转化率图（图9）表明，降膜微反应器具有最佳的选择性-转化率[10,15]。降膜微反应器和窄通道微泡塔中，随着转化率的增加，选择性几乎是恒定，而宽通道的鼓泡塔的转化率则明显降低（类似于实验室气泡塔）。窄通道的微泡塔仅在高转化率下超过实验室气泡塔的选择性。
考虑到与实验室气泡塔相比，降膜微反应器和微气泡塔的空间-时间产率值高出数量级（图10A[15]）。微反应器的时空产率范围约为20000～110000摩尔单氟化产物/（m3 h），仅指反应体积（微通道体积）。降膜微反应器与微泡塔之间的质量比为2左右。实验室鼓泡塔的性能为40～60摩尔单氟化产物/（m3 h）。即使考虑到反应器的结构材料，微反应器的性能高一个数量级（图10B）[15]。以这种方式定义的微反应器的时空产率范围为约200~1100摩尔单氟化产物/（m3 h）。
J?hnisch等人的研究，论证了在选定的微反应器中使用元素氟直接氟化的可行性。爆炸性混合物也可以安全处理。与实验室鼓泡塔相比，微反应器在产量、氟转化率、选择性-转化率和空时产率方面均优于实验室鼓泡塔。产率可与技术上执行多步Schiemann过程相媲美，而且后者仅提供一种异构体，而直接路线提供三种异构体的混合物。
Jensen和合作者研究了甲苯氟化反应的双微通道芯片反应器[11]。因此，0.1M（和1 M的情况下）甲苯溶液在各种溶剂如乙腈、甲醇和八氟甲苯中以在氮气中25%氟进行氟化。反应在室温下在环形干燥流态（气体表面速度：1.4 m/s；液体表面速度：5.6×10-3m/s）下进行。所有实验中氟与甲苯的摩尔比变化，气体和液体的流速保持恒定以保持相同的流动模式。镀镍硅微反应器在给定的反应条件下运行数小时。镍膜在一定程度上损失了[12]。
以乙腈为溶剂（摩尔比氟-甲苯为1.0）达到33%转化率和36%的选择性[11]。当含有多氟甲苯和链氟化甲苯时，除了单氟化甲苯外，在选择性平衡中，选择性增加到49%。其余在其它副反应如加成或聚合中丢失。
用甲醇作溶剂（摩尔比为氟-甲苯：1～10，0.1 M甲苯，10 ml/min气体流量；100μL/min甲醇）转化率为17～95%。各自的选择性在37～10%之间。考虑到二氟甲苯和三氟甲苯也给出了约45%的选择性。产量超过18%的最大值。35和52%的转化率在较高的甲苯浓度和较低的氟-甲苯摩尔比（0.5～1氟-甲苯当量；1 M甲苯；10ml/min气体流量；100μL/min甲醇）下获得[12]。各自的选择性分别为20和17%。产量分别为7和9%。与更稀的0.1 M反应相比，高浓度处理的较低性能可引起较大的温度上升，从而导致更明显的自由基引起的副反应。这与微反应器的热传递计算相符。
关于取代模式，以乙腈为溶剂的单氟化甲苯的邻位、间位和对位异构体的比率平均为3.5:1:2[11]。除非使用的氟当量低于5，邻位和对位产物是反应混合物中的主要产物。与J?hnisch等的结果相比。[15]上述的间位异构体含量略高，可能是使用较高的反应温度的结果。以甲醇为溶剂，平均5.5:1:2.4。因而有更多的亲电取代产品的形成[11]。甲苯浓度的增加，从0.1至1M，使用乙腈作为溶剂时，不影响取代模式[11]。
在氟与甲苯摩尔比1～5（图11）范围内，氟与甲苯的摩尔比与转化率呈线性关系。在摩尔比为5下，转化率从33%增加到96%，而选择性从36%下降到11%（0.1 M甲苯，乙腈）。产量超过最大值。
考虑到不同溶剂的影响，以乙腈为溶剂，得到最高收率（14%，58%转化率，24%选择性）[13]。甲醇收率略低。选择性与乙腈一样高，但转化率较低。在八氟甲苯中收率更低（7%），选择性显著降低。
用元素氟直接对对位硝基甲苯的氟化反应
Chambers等人，安全且成功地在三通道薄膜微反应器中使用元素氟直接对亚硝基甲苯进行氟化操作[13]。流速是这样设置的一个环状流型的结果。该流型被选择为其大的特定的气体/液体界面和良好的温度控制可由薄膜实现。反应在0℃和5℃，以及室温下进行。采用一个流速10 ml/min在氮气中10%氟含量气态混合物。分别采用1:1和2:3的甲酸/乙腈混合物，单通道流速为1和2 mL/h的纯乙腈，单通道底物加入的相对速率在0.9～1.5 mmol/h范围内，选择纯甲酸作为选择电极的溶剂。芳香族化合物的亲合氟化导致微通道的堵塞，因为底物的纯溶解度。氟与底物的摩尔比介于1.7和3之间。
纯乙腈的转化率为15%。除去溶剂71%产品后所含的原产品。使用甲酸/乙腈混合物获得更高的转化率（44～77%）。粗产品含60～78%的产品。
元素氟直接对1-甲基-1,4-二硝基苯的氟化反应
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