采用连续流动微反应器进行的可见光催化的甲苯衍生物的无溶剂溴化反应

在连续流动微反应器中，采用过氧化氢（30%）和溴化氢（40%）的组合溴代试剂，进行甲苯衍生物的高效溴代反应。该过程在无溶剂，可见光催化下进行。

溴代芳香族化合物广泛应用于功能染料、阻燃剂、医药、农药等精细化工领域^1,2。因此，大量的努力致力于开发一种有效的合成方法³。合成溴代芳香族化合物最常用的溴化试剂是单质溴。但是，单质溴具有毒性、腐蚀性、操作难度大、反应活性高等缺点，从而导致高放热和非选择性反应。此外，使用氯化溶剂和反应产生的具有腐蚀性副产物HBr也不利于环境。因此，一些溴代芳香族化合物的合成方案通过采用新型的溴代试剂，如N-溴代丁二酰亚胺^4-7和吡啶和四烷基三溴铵^8-10来进行合成，得到了广泛地关注。然而，这些溴化试剂也存在诸如原子效率低、溶剂残留和需要单质溴来进行制备它们的缺点。

避免这些缺点的一种可能方法是利用合适的氧化剂来氧化溴离子形成分子溴^3,11。最近，报道了以NaBrO₃–NaBr–HCl,¹²NaBr–H₂O₂–H₂SO₄¹³ or HBr–H₂O₂¹⁴作为溴化试剂的芳香侧链卤化反应。然而，总是获得二溴化衍生物副产物。此外，大多数这些方法都存在，如反应时间长、反应温度高、使用金属催化剂、使用溶剂或繁琐的工作等缺点。

本文报道了一种安全、高效的可见光光催化溴化工艺，该工艺以HBr–H₂O₂为溴化试剂，并在连续流动微反应器中进行。由于精确控制停留时间、加热和传质，该方法在选择性和转化率方面与传统的间歇过程相比具有显著的改进^16,17。

以甲苯为底物，进行了模型研究（Scheme 1）。溴原子的转化率（甲苯的吸收）被用来评价溴化反应。

在连续流动实验中，使用Mikroglas Chemtech GmbH公司生产的玻璃微反应器，建立了一个简单的工艺流程。三个单通道微量注射泵（LSP01-1A）连接到反应器，允许精确控制三种试剂溶液的流速（图1）。因为反应器中只有两个通道，所以在进入反应器之前，使用T-混合器对H₂O₂和HBr进行混合。

从表1可以看出，侧链溴化选择性极好，并且光可以有效地促进溴的转化。在白炽灯下，得到最佳转化率为83.1%，其中2a/3a为97.6/2.5（Table 1, entry 3）。因此，我们推测氧化溴化过程可能是可见光诱导的自由基反应。

在单因素实验设计的初步结果基础上，在连续微反应器中的采用HBr–H₂O₂作为溴化试剂，进行L₉（3⁴）正交优化溴化反应。正交设计的概念是寻找优化输入输出的多个输入参数中的每一个的设置。它允许减少实验的次数，只有比全因子测试稍微低的精度。在一组实验中，溴化温度在室温下预置，正交设计的水平因子示于表2中。

根据表3，进行九组实验（entries 1–9），正交设计的结果如表3和表4所示。从Taguchi L₉（3⁴）正交实验得到的溴原子的转化率为49.7至91.8%（表3）。结果表明，增加摩尔比、延长反应时间和增强光强度可促进溴化反应的进程。在分析的基础上，最佳工艺条件为A3B1C3（entry 7）或A3B3C3，尽管A3B3C3在实验中未进行。因此，最佳条件为较短的停留时间（5分钟），白炽灯（150 W）以及摩尔比（n_1a: n_H2O2: n_HBr= 2.0: 1.5: 1.0），得到以2a为主要产物，转化率高达93.6%的产物（entry 10）。

结果表明，该过程为首个在连续流微反应器中用HBr–H₂O₂作为溴代试剂的安全和高效的甲苯溴代反应。此外，该工艺避免了金属催化剂和溴化溶剂的使用。

然后将该工艺应用于不同的甲苯衍生物（表5），同时在芳环上引入吸电子和给电子基团。具有给电子基团的甲苯衍生物，如1c和1d，溴原子选择性地进行芳环的取代得到化合物3，转化率几乎为100%。而1e和1f则进行苄位溴代得到化合物2，转化率小于80%。由此，我们可以得出结论，芳香环与给电子基团可以加速反应。此外，随着芳环上电子效应的增强，为芳香环溴化反应，而不是苄基CH溴化反应。

综上所述，我们报道了在环境友好的条件下，在连续流动微反应器中采用溴化试剂HBr–H₂O₂进行的一种安全而有效的溴化反应。该方法具有连续、高效、选择性好、反应时间短、反应条件温和、不受金属催化剂和溶剂影响等优点。

文献地址：Journalof chemical research, 2012, 36(5): 258-260.

（文章来源: 连续微流体反应技术-有改动 科学网科学网转载仅供参考学习及传递有用信息，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除）