微流控光刻技术的微粒子研究现状及应用进展

摘要

近年来，微粒因其独特的形状、复杂的结构以及将各种功能整合到单个实体中的能力而引起了广泛的关注。它们已被证明在生物分析和诊断、组织工程、防伪、机械工程和结构材料等不同领域具有广阔的前景。与传统的制备方法相比，微流控光刻为制备高精度、良好的单分散性、高通量微粒开辟了一条新途径。非常需要对近年来的研究成果进行系统总结，并为该领域的未来发展提供指导。本文在对微流控光刻的基本要素（即微流控器件、前驱体、掩模和紫外光）进行综合总结的基础上，讨论了微流控光刻方法的最新进展和获得的微粒形貌。介绍了包括自组装和烧结在内的后处理技术，以潜在地将微粒与实际应用联系起来。此外，还从细胞操作、生物测定和防伪等方面分析了微粒的应用前景。最后，总结了功能微粒的局限性，并展望了其未来发展方向，旨在为功能微粒的可控制备和应用提供帮助。

介绍

这里的微粒（MPs）是指尺寸从纳米到毫米不等的功能性颗粒。从可追溯到玛雅时代的天然橡胶，一种聚合物MP悬浮液，到纸张、金属、木材等MP分散体获得的工业产品，再到目前在生物医学工程、机械工程、结构材料等领域研究的微功能部件，人类从未停止过探索的脚步， 研究和使用不同类型的国会议员。随着研究的不断深入，合成了材料和形貌越来越多的MPs，其应用潜力得到进一步开发。如今，MP的材料包括金属、无机非金属、聚合物和复合材料。MP的结构形状丰富，包括球体、球体变体（椭球体、空心球体、多孔球体、碗状蘑菇、甜甜圈/覆盆子/海胆状颗粒、多组分球体等）、二维（2D）挤压棱柱、三维（3D）各向异性形状等。MP的材料和形状决定了它们的功能和应用。例如，具有锋利切削刃的棱柱形金刚石微刀具用于铣削微零件具有高介电常数的陶瓷微球用作吸波超材料的晶胞，圆盘状硅MP用作太赫兹磁镜的介电单元均匀的UO2微球用作高温气冷堆多带的燃料内核复合MPs应用于编码领域。因此，对不同材料制成的各种形状MP的形成进行研究具有重要意义。

迄今为止，已经采用了多种方法来制备MPs（图1），包括喷雾干燥、水/溶剂热合成、抗溶剂沉淀、搅拌乳化、挤出投影、微立体光刻、激光聚合、微丝电火花加工（μWEDM）微注塑成型和微流控。喷雾干燥、水/溶剂热合成、反溶剂沉淀和搅拌乳化是传统且常用的MPs制造批量生产方法，然而，由于对MPs形状和尺寸的控制有限，所得MPs的均匀性较低。挤出用于制造尺寸通常从几百微米到几毫米不等的球形MPs，然而，MPs的球形度和均匀性受到环境影响的限制。微注塑成型通常用于用各种材料精确制造 2D 挤出的 MP，而 MP 的形状和尺寸在不更换模具的情况下几乎无法调整。投影微立体光刻、激光聚合和微线切割可用于制造具有精确形貌和尺寸的三维各向异性MPs，但生产效率受到逐层加工程序的极大限制。

（图1）连续流、间歇流光固化及微粒子制备。(a) 基于连续流光固化制备的二维拉伸的柱状微粒子。(b) 间歇流光固化制备工艺及两种光固化工艺制得的微粒子形态对比。

微流控作为一种多学科技术，在MP的优化设计和高效制造领域发挥着越来越重要的作用。与喷雾干燥、水热/溶剂热合成、搅拌乳化、挤出等方法制备的MPs相比，具有单分散性强、精度高、组分形状和材料多样性等特点。微流控方法的通量远高于投影微立体光刻、激光聚合和μWEDM。此外，基于微流控的MP的形状和尺寸更容易调整，特别是与微注塑成型相比。

微流控方法根据整形机理可分为两类，即液滴合成法和微流控光刻法（ML）。基于液滴模板合成的MPs的形状主要局限于球体及其变体，如塞子、圆盘、椭球体、碗状、红细胞、蜂窝状等。近年来，发表了许多关于液滴基微流控的综述文章。充分总结了这些具有不同形状和材料的MP的制备机理、方法和应用。

ML是光刻和微流控的结合手段，是微流控中不可或缺的重要组成部分，已被应用于制造具有锋利边缘的2D挤出和3D各向异性MPs，这超出了基于液滴的微流控的加工范围。通过将光固化前驱体流入微通道 （MC） 内并间歇性地将由设计的掩模形成的紫外光投射到 MC 中，它被应用于制造锋利的非球形 MP。ML的出现进一步丰富了MPs的形状和材料多样性（图2），正如最近的研究报道的那样，MPs显示出越来越多的优点和多样化的应用。它们已被证明可用于操纵细胞（包括细胞捕获、培养、递送和组装），检测生物分子（如 DNA 和 miRNA）以进行生物测定，并对日常用品进行编码以进行防伪。此外，最新的研究结果表明，锋利的MPs作为后处理后的构件，导致薄膜隐身材料和结构材料的逐步转变，在构建微型机器人系统方面也表现出巨大的潜力。

然而，很少有评论能够系统地、全面地总结最近的这一重大进展。作为上述应用的进一步发展，基于ML的MP的研发变得越来越重要。如今，迫切需要进行综述，不仅要从深度和广度上总结近年来的进展研究，还要指出当前的局限性，并为该领域的未来发展提供建设性建议。

本文综述了近年来基于ML的锐边各向异性MPs制备的研究进展。首先，介绍了ML中使用的基本元素，包括微流控器件、前驱体、掩模和紫外光。其次，综述了近年来新型MP的ML制造和后处理技术的总体进展。第三，报道了MPs的应用，包括细胞操作、生物测定和防伪。最后但并非最不重要的一点是，根据当前的发展进一步提出了ML技术的改进方面。本综述有望促进锋利各向异性MP在制造、后处理和应用方面的进一步发展，在功能材料、生物医学工程、传感器、MEMS、加密等广泛应用领域具有广阔的应用前景。

章节片段

微流控装置

迄今为止，ML中使用的大多数微流控设备的材料是PDMS，它是一种无色透明材料，具有很大的弹性、化学稳定性、透气性和生物相容性。ML中使用的大多数PDMS器件都是直矩形MC。一些变换被赋予了MCs，以产生MP的多样性（图2），可分为三类。

2图 | 基于紫外光控制的微粒子形态调整。(a) 通过调控紫外光强度分布和曝光时间调节微粒子形态。 (b) 通过紫外曝光时间和掩膜形状控制来调节微粒子形态。(c) 通过紫外光焦平面位置和掩模形状控制来调节微粒子形态。

图3 | 基于微通道结构调整的微粒子形态控制。(a) 锁定-释放间歇流光固化制备两层状微粒子。(b) 通过调节微通道上层气室气压在微通道中制备高度可调的多层状微粒子。(c) 利用压头调节微通道高度制备多层状微粒子。(d) 通过热拉伸制作的非矩形微通道制备3D形状微粒子。(e) 通过折叠方式制作的非矩形微通道制备多面体微粒子。

微粒子后处理

图4| 微粒子自组装。(a) 长方体微粒子在液滴内的自组装。(b) 2D拉伸形状微粒子组装结构。(c) 疏水-亲水双相微粒子在水包油乳化液界面的自组装。(d) 三层六边形柱状水凝胶微粒子组装。(e) 阿基米德（截角）四面体微粒子的组装。(f) 球体结构的逐层组装工艺。(g) 基于“轨道-鳍”结构的微粒子微流控组装。(h) 基于微通道截面几何约束的微粒子微流控组装。

微粒子应用

图5 | 水凝胶微粒子在细胞操控中的应用。(a) 2D拉伸形状的水凝胶微粒子用于细胞培养。(b) 圆盘形和章鱼形微粒子用于细胞运载。(c) 多组分微粒子用于细胞粘附。(d) 水凝胶微粒子组装体用于小鼠成纤维细胞培养。

图6 | 微粒子在生物检测中的应用。(a) 多探针编码微粒子及其在生物检测中的应用。(b) 彩色位点编码磁性微粒子及其在DNA检测和分析中的应用。(c) 基于形状编码的水凝胶微粒子用于同时检测miRNA 21和miRNA let-7a。

图7 | 微粒子在防伪中的应用。(a) 二维码微粒子及其在胶囊药物防伪中的应用。(b) 微粒子用于药品和食品标记。(c) 在不同挑战性环境下使用便携式解码器对编码的微粒子进行成像。

结论与展望

本文综述了近年来各向异性微粒子的微流控光固化制备及应用现状。从微流控光固化四个基本要素——微流控器件、前驱体、掩膜和紫外光出发，介绍了新型微粒子制备和后处理技术的最新进展。不断扩充的形状和独特的结构使得微粒子成为各种应用如细胞操控，生物检测和防伪等的理想载体。尽管微流控光固化技术近年来在不同形态微粒子的可控合成方面取得了诸多鼓舞人心的显著进展，但仍有很大的改进空间。

（1）上述微粒子的形状通常由微通道（沿x轴）和UV光（沿z轴）交叉定义的相交空间决定，沿第三轴（y轴）的形状控制需要进一步开发，从而进一步提高微流控光固化的成型能力。沿第三轴的形状控制不仅限于依托微通道和紫外光实现，还有望探索其他的成形方法，如激光等。此外，还可以考虑轴向元件之间的相对平移和旋转设计进一步丰富微粒子的种类。

（2）由于微粒子固化是基于光交联的，故前驱体的透明度对微粒子成形有重要影响。前驱体中功能添加剂的材料和浓度决定了前驱体透明度，微粒子形状分辨率和透明度呈正相关。添加剂只要满足以下要求之一：高透明度，低浓度，与周围溶液折射率匹配，就可以获得高透明度的前驱体。然而，许多功能性添加剂不能满足上述要求，例如磁性和陶瓷纳米颗粒添加剂。另外这些添加剂制成的微粒子应用性能往往与添加剂的浓度呈正相关，这使得微流控光固化成形更加困难。因此，其他多种的光固化前驱体还有望被进一步开发。

（3）微流控光固化制备的吞吐量是连接科学研究与微粒子实际应用的重要因素。为了提高生产率，应尽可能缩短“停止-聚合-冲洗”循环单元每一步所需的时间。此外，并行生产是成为进一步提高吞吐量的有效策略。

（4）不可否认，大多数微流控光固化制造技术仍停留在实验室阶段，实验结果与实际应用要求之间存在巨大差距。例如，迄今为止，如果没有人工操作的帮助，微粒子的自组装仍然很难完成，这阻碍了它们在组织工程等方面的进一步实际应用。现阶段装载细胞的微粒子3D组装结构依然非常简单，构建更为精细且复杂的3D组装结构仍然具有较大挑战性。

利用微流控光固化技术制备的功能微粒子在生物医学工程、MEMS、功能材料、传感器、防伪等诸多领域有着重要的应用价值和广阔的市场前景。为了进一步实现微粒子对人类带来的裨益，仍然需要很多研究人员和企业家们的共同努力。

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