连续流微反应器中安全高效的光气化反应

廉价的光气/碳酰氯由于其高反应性而被用作从实验室到工业规模的有机合成中的多功能试剂。众所周知，使用光气可以轻松合成各种各样的结构单元，例如异氰酸酯、尿素、氯甲酸酯、N-羧酸酐和氨基甲酰氯。然而，光气的大规模批量系统反应，特别是放热反应，由于光气的高毒性而存在严重的安全问题。因此，尽量减少光气反应量以提高制造安全性是可取的。

连续流微通道反应器利用较小的反应体积和设备尺寸。这可以显著减少反应器中危险化学品的反应体积，并有利于设备隔离。此外，由于出色的散热效率，放热反应的热控制很容易实现。因此，与使用流动反应器方法的传统批量程序相比，危险反应的安全性可以得到显著提高，并且一些研究小组已经报告了流动技术对危险反应的安全益处。此外，利用毒性较低的三光气作为光气替代品是减轻与危险材料相关的安全风险的有效方法。例如，Fuse等人。在微通道反应器中成功进行了安全的三光气介导的肽合成。因此，我们相信采用三光气的流动方法将大大提高上述光气反应的工艺安全性。

在本研究中，我们建立了一个流动反应器系统，用于使用三光气和胺进行各种光气化反应，如图 1 所示。在该系统中，溶剂中的三光气（进料 A）和溶剂中的胺和底物的混合物（进料 B）由两个泵输送。底物和由三光气产生的光气在 T 型接头混合器和停留管线中发生放热反应，同时使用制冷剂控制反应温度，并连续获得所需的产物。该系统允许在紧凑封闭的系统内按需生成和利用有毒的光气。此外，反应混合物中任何过量的光气在淬灭时都会立即销毁。因此，使用这种方法可以大大提高光气化反应的制造安全性。

图 1. 使用的光气反应流动系统说明。

胺盐酸盐的溶解度研究。使用三光气和胺的光气反应会产生胺盐酸盐作为副产品，这会导致不必要的固体沉淀（图 2）。固体生成通常会导致流动反应出现堵塞问题因此，为了避免这个严重的问题，必须获得均匀的反应混合物。因此，采用合适的胺和溶剂组合至关重要。例如，Fuse等人通过采用极性溶剂（即 CH2Cl2、DMF 和 CH3CN）在流动模式下实现了均相光气反应。

图 2. 采用三光气和胺的光气反应。

我们研究了多种胺/溶剂组合，包括多功能和绿色溶剂，以便在连续流反应器中进行光气反应。胺盐酸盐溶解度研究表明，三丁胺在任何测试溶剂中均未形成沉淀（表 1）。预计三丁胺在光气化中会产生均相反应，同时克服连续流系统中的严重堵塞问题。因此，我们得出结论，三丁胺是流动模式下光气反应的合适胺。

表 1. 胺盐酸盐在几种溶剂中的溶解度测试

流动模式下的氯甲酸酯反应。我们最初选择氯甲酸酯反应作为连续流动实验的模型光气反应。氯甲酸酯化合物 1b 和 2b 是使用三光气/三丁胺系统制备的，如表 2 所示。在该系统中，反应部分由 T 型接头混合器和包含盘绕 PTFE 的驻留管线组成，两者均浸入水浴中。甲苯中的三光气和甲苯中的三丁胺/底物混合物在 T 型接头混合器处混合，然后通过两个注射泵进入盘绕管。从驻留管线中流出的混合物在 0°C 下搅拌下在装有磷酸溶液的烧瓶中连续淬火。

表 2. 使用三光气/三丁胺体系在流动条件下进行的氯甲酸酯反应

最初，9-芴基甲醇 (1a) 被用作底物。所需产物 1b 的产率为 90%，停留时间为 1 分钟，温度为 0 °C（运行 1）。此外，在与三丁胺的反应过程中没有遇到堵塞问题。我们假设光气和具有中等亲核性的醇的主要反应是这种流动合成中的后期限制步骤，因为三光气产生的光气必须非常快。为了提高主要反应转化率，优化了停留时间。当停留时间延长到 4 分钟时，产率为 98%（运行 2）。此外，流动条件下的产量比相应的批量模式高出约 40%，因为反应时间较短，反应过程中的产品分解得到缓解（98%，运行 2 vs 60%，运行 3）。我们发现，与间歇工艺相比，流动条件在反应产率方面具有优势。

接下来，选择 (−)-薄荷醇 (2a) 作为底物。

在温和的温度条件下，停留时间短，无沉淀问题（99%，运行 4），以极好的产率生成氯甲酸酯化合物 2b。这些实验

表明，氯甲酸酯反应与使用三光气/三丁胺系统的连续流动条件兼容。

流动光气反应制备药物中间体。利用我们的流动反应系统合成了各种药物中间体，以证明其应用范围。N-羧酸酐（3b）、尿素（4b）和氨基甲酰氯（5b）分别是咪达普利、瑞来巴坦和索利那新的前体，被选为目标化合物。据报道，所需产物3b-5b 可以通过间歇模式下的光气反应从 3a-5a 制备（方案 1）。在本研究中，以 3a-5a 为起始原料的流动反应使用与表 3 中所示的相同的三光气/三丁胺系统进行。首先，在流动模式下进行 N-羧酸酐合成。在 35 °C 下，停留时间为 4 分钟（69%，运行 1），成功获得了中等产量的产品 3b。为了提高反应产率，检查了反应温度和停留时间。当反应温度为 60 °C 时，产率有所增加（76%，运行 2）。然而，增加停留时间并没有改善结果（76%，运行 3）。接下来，以相同的方式进行尿素合成。化合物 4b 在 25 °C 下以良好的产量提供，停留时间为 2 分钟（80%，运行 4）。为了提高反应产量，对反应温度和停留时间进行了额外的优化。通过降低反应温度（85%，运行 5），产量有所增加。然而，增加停留时间导致产量下降（72%，运行 6）。

最后，在流动反应条件下制备氨基甲酰氯 5b。在方法 A 的情况下，由于产生了不需要的副产物（45%，运行 7），因此产量较低。我们设想在主反应之前制备足够量的光气将导致杂质量减少。因此，我们评估了方法 B 所描述的新装置对 5b 合成的有效性。在此流动装置中，通过在第一个混合器和停留管线处结合三光气和三丁胺来制备甲苯中的光气。从第一个反应管中流出的溶液在第二个混合器中与甲苯中的 5a 混合。当停留时间 t-1 和 t-2 分别设置为 4 和 2 分钟时，以 90% 的产率获得了所需产品 5b，并且没有形成不需要的副产物（运行 8）。为了优化反应条件，对两种停留时间进行了检查。调查结果表明，5-10 秒的停留时间足以获得优异的反应产率（94%，第 9 次运行）。

方案 1. 采用光气反应合成药物中间体

表 3. 使用流动反应系统合成药物中间体

最后，在运行 10 中，采用方法 B 条件，以高流速（总计：158 mL/min，5a 的吞吐量：53 mmol/min，相对于运行 9 约为 40 倍）和宽直径管（3.0 mm，相对于运行 9 为 6 倍）进行了放大研究。该过程运行 4.5 分钟，成功地在有机溶液中获得了总计 64 g 的目标产物 5b，而不会影响淬灭和相分离后的反应产率（98%，运行 10）。

因此，我们发现，我们的流动反应系统适用于制备多种药物中间体，并且适合进行大规模实验。

总之，我们建立了一个流动反应器系统，该系统采用三光气/三丁胺进行光气反应，同时提高了工艺效率。三丁胺的选择有助于避免该系统中的沉淀/堵塞问题。此外，该系统可以轻松安全地处理危险的光气，使其能够应用于扩大规模的工艺。多种光气反应，如氯甲酸酯、N-羧酸酐、尿素和氨基甲酰氯合成，都与我们的流动反应器系统兼容。此外，事实证明，各种药物中间体都可以在连续流动中成功合成并获得良好的产率。为了进一步提高反应产率，我们实验室目前正在优化反应条件，包括停留时间、温度和流速。

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