使用微反应器技术的先进有机合成

原文标题：《Advanced organic synthesis using microreactortechnology》

原文出处：Org.Biomol.Chem.2007.5.733-740

微反应器中的有机合成是以高度可控的方式进行反应的新方法。微反应器的优点来自于它们的物理特性，如增强的传质和传热以及规则的流动曲线，从而提高了产率和选择性。

1、介绍

微结构反应堆现在正在进入研究实验室，可以为传统的实验室技术提供许多优势。越来越多的例子表明，微型反应器被集成到中试工厂甚至大规模生产线中。在这篇简短的综述中，我们将集中讨论这项技术为先进的有机合成提供的各种好处。微反应器的使用允许试剂的可控混合，与底物的反应时间与微通道的长度成正比。此外，对微反应器内的热梯度或浓度梯度的控制，允许采用新的方法进行高效的化学转化，并获得高时空产率。在现场生成危险中间体是安全的，因为只有极少量的中间体在封闭系统中生成和直接反应。第一份报告是在微型反应器上集成了适当的分析设备，从而实现了快速反馈优化。甚至固体的合成也用微结构器件来描述。

2、化学计量反应

加成反应

涉及羰基化合物的反应在有机化学中有着悠久的传统，但与使用烧瓶的传统间歇过程相比，微反应器技术具有许多优点。例如，对于向α,β-不饱和羰基化合物中添加1,4-烯醇酸酯，发现使用玻璃微反应器获得的转化率高于在间歇反应中获得的转化率。1,3-二羰基化合物1与丙酸乙酯2和二异丙基乙胺的混合物作为碱反应，在95–100%转化率下生成加成产物3，而使用间歇技术的转化率在78–91%范围内（方案1）。

方案1 1,4-烯醇化物加成丙炔酸乙酯2

利用微反应器技术可以实现烯醇酯的区域选择性酰化反应。通常，这种反应会导致C-酰化产物和O-酰化产物的形成，这些产物很难分离。利用微反应器技术可以完全抑制酰化反应中不需要的副产物的形成。用无水氟化物处理硅基烯醇醚以生成相应的烯醇酯。根据酰化试剂的不同，可以选择性地得到C-酰化产物和O-酰化产物。在玻璃微反应器中，苯乙酮4的硅基烯醇醚与苯甲酰氟化物的反应导致O-乙酰化产物5的独家形成，转化率为100%，而苯甲酰氰化物的使用导致仅生成C-酰化产物6（98%转化率）（方案2）。

方案2 甲硅烷基烯醇醚的氧与碳酰化

研究了用其它可溶性碱直接从酮中生成烯醇酸酯的方法。采用电渗流量（EOF）控制溶剂流量，在玻璃微反应器中使用磷腈碱（如P₂-tBU）或18-冠-6的叔丁醇钾来生成用于烷基化反应的烯醇酸酯（方案3）。转化率高，而在间歇反应中，转化率低，并观察到大量的二烷基化产物。

方案3 烯醇酯的直接烷基化反应

基于这些结果，在压力驱动的玻璃微反应器中对Evans辅助衍生物进行了立体选择性烷基化反应。这些反应也在低温（-100℃）下进行，并且观察到比分批反应更好的转化率和选择性。

β-肽的合成也在微型反应器中实现，与传统的间歇法相比，反应效率的提高被认为是由于这种反应是在电场中进行的，因为溶剂和试剂是由电渗流（EOF）控制的。在微反应器中，用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）或二环己基碳化二亚胺（DCC）在常规的羧酸活化下合成的多肽，可以用逆电动流动技术从未反应的试剂和副产物中分离出来。它演示了一个片上分离协议。最近报道了在高温（高达120℃）下使用微型反应器对β-氨基酸进行高效耦合的不同方案。在克莱森-施密特反应中，通过将反应从间歇模式转移到微反应器模式，观察到了类似的反应性增加。

Seeberger等人在2,3,4-三-O-苄基-甲基甘露糖苷8与甘露糖基三氯醋酸咪酯7的硅微反应器中，使用三氯醋酸咪酯方案（方案4）进行糖基化反应。优化研究在一系列条件下进行，使用非常少量的试剂，直到最大转化率达到9。用微反应器装置研究了酶催化的转糖基化反应。

方案4 微反应器中的糖基化反应

卤化和金属化

使用元素卤素卤化是一个基本的过程。安全性考虑通常是严重的限制，特别是当氟作为高活性氟化剂处理时。由于氟在有机溶剂中的可溶性很低，双相液/气氟化反应的大体积比表面积以及精确的温度控制允许使用微型反应器进行卤化反应。已经为这些过程设计了特殊的反应器，例如微泡塔，它可以将气态卤素分散在液体溶剂流中。甲苯的可控直接氟化是可能的，但是各种羰基化合物10也可以在α-位置单氟化，以得到如方案5所示的高转化率的化合物11。对于化合物10（R²=H），观察到二氟化产物为次要组分。

方案5 使用元素氟氟化

卤素-锂交换反应和格氏试剂的生成是在合成实验室进行的常规操作。在很大程度上，这类过程需要广泛的安全预防措施，温度控制也很困难。因此，使用微型反应器系统进行此类反应是非常理想的，因为它们允许非常快速和高度放热反应的非常有效的传热。当使用有机金属试剂时，特别有利的是原位猝灭方案。例如，使用正丁基锂从12生成芳基锂化合物，并随后在微反应器中添加芬可酮13，得到14/93%的产率（X=N），这几乎与在间歇反应（92%）中获得的产率相同（方案6）。该反应可在低温（-17℃）下进行，在微型反应器中的停留时间仅为5分钟。

方案6 使用芳基锂试剂的原位淬火方案

氧化作用

利用微反应器装置，以玫瑰红为敏化剂，研究了单重态氧的产生及其在α-松油烯加成反应中的应用。反应收率高于间歇式，避免了大量含氧溶剂的固有危险。醇选择氧化制醛是有机合成中的一个重要反应，利用微反应器技术已经得到了广泛的研究。利用随后添加试剂的可能性，开发了用于Swern氧化的微反应器系统，首先生成活化的DMSO，然后添加醇15，最后添加碱（三乙胺）以释放酮16，如图7所示。反应中使用了不同的醇，并且在微反应器流动系统中均显示出较高的产率，且副产物生成较少（Pummerer重排或三氟乙酰化醇的生成）。此外，微型反应器系统可以在室温下运行，而在间歇模式下，需要-50℃的温度。

方案7 使用微型流动系统的Swern氧化

固载试剂的应用已经在有机合成中得到了广泛的应用，将固载试剂与微反应器技术相结合，使得传统的烧瓶反应无法实现高度的反应控制。用二氧化硅负载琼斯试剂对伯醇进行氧化。根据流速，可以实现对醛或相应羧酸的选择性氧化。得到的产率很高，但反应器中固载试剂的量明显限制了可氧化的醇的量。

采用由传热和反应区组成的连续等温反应器，研究了微波辐射对硝酸铁氧化苯甲醇制苯甲醛的影响。反应区产生的热量被传热流体（水）迅速吸收，并在传热区内循环。为了使反应区对微波辐射完全透明，而传热区不透明，对系统所用的建筑材料进行了仔细的选择。这允许在恒温条件下微波辐射导致更高的转化率，特别是更长的停留时间。

光化学

光化学反应通常在溶液中用浸入式反应器进行。因此，该设备需要间歇过程，而光化学反应在合成中并不经常使用。用于连续过程的流动反应器的发展现在允许大规模反应。[2+2]环加成是通过将浸没井设备与紫外线透明氟聚合物管相结合来完成的（方案8）。环加合物17在大范围（0.7kg）内以83%的转化率形成。尽管用于该反应的装置被更好地描述为流动反应器，而不是微型反应器，但类似的环加成已在具有仅500微米深度的高效微通道的玻璃微型反应器中进行。

方案8 [2+2]氟聚合物管中的环加成反应

如18与化合物19的巴顿反应（化合物19是合成内皮素受体拮抗剂的关键中间体）所示，使用深度仅为100微米的微通道进行进一步的微型化可以使用更弱的光源（方案9）。利用微反应器中的光化学氯化反应合成了氯代芳香族化合物。

方案9 连续光化学条件下的巴顿反应

电化学

电合成为阴、阳离子自由基中间体的合成提供了一种清洁、温和的方法。这些通常是短命的中间体，众所周知，在这种快速反应中，混合方法会影响产物的选择性。微反应器已成功地用于电化学中间体的反应。烯丙基硅烷存在下N-酰亚胺离子20的形成，也可以通过成对的电化学流动系统生成，从而可以高产率地合成偶联产物21（方案10）。

方案10 烯丙基硅烷与N-酰亚胺离子的电化学偶联反应

微反应器装置中电极的集成使得苄基溴化物22与富马酸二甲酯或马来酸二甲酯23电化学偶联到C-C偶联产物24。通过调节电极的电位和几何形状，几乎完全抑制了作为该过程主要副反应的均聚二聚反应（方案11）。

方案11 电化学C-C耦合反应

具有平行于液体流动的电流的电极布置的新发展导致在没有支持电解质的情况下的成功反应。两个碳纤维电极用聚四氟乙烯膜仅75微米分离，允许不同底物的甲氧基化反应，已作为模型反应进行了研究。

多步合成

Ley等人报道了连续流动法合成各种令人印象深刻的天然产物。固载试剂的使用对这些合成至关重要。在(±)-恶马利替丁29的合成中，同样在连续流动过程中合成的前体25在微型反应器中经受三氟乙酰化反应（方案12）。随后，通过将该溶液传递到聚合物支撑的双(三氟乙酰氧碘)苯27上使产物26环化，并且在使用聚合物支撑的碱对28进行酰胺裂解后，获得了(±)-恶马利定29。此序列仅受连续流动系统中试剂盒中可用聚合物支持试剂的数量限制。

方案12 多步连续流动合成(±)-恶马利定29

利用微反应器技术优化合成效率，开发了一种快速合成[¹⁸F]氟化物的放射性分子成像探针。¹⁸F同位素的半衰期只有110分钟，需要快速合成步骤才能获得成像探针。在一个反应回路单元上组合了五个步骤。最初，使用小型阴离子交换柱和溶剂交换预富集氟化物，然后与活性葡萄糖衍生物反应，在另一溶剂交换后，脱保护产生2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖，一种广泛使用的放射性标记分子。当加入[¹¹C]碳放射性标记作为¹¹C同位素时，化学合成的速度更为重要，其半衰期只有20分钟。已对羧酸衍生物的快速酯化反应进行了研究。

在微型反应器中通过顺序反应合成了环丙沙星类似物的文库（方案13）。在这两步过程中使用了一级胺和二级胺，并制备了21个环丙沙星30类似物，每个类似物的量超过110 mg。另一种方法允许从酸性氯化物和异氰酸盐连续流动合成克量的4,5-二取代恶唑，作为按需快速合成有价值的积木块。

方案13 环丙沙星类似物库的合成30

催化反应

均相催化

单相反应

在离子液体中使用微流系统进行无铜Sonogashira耦合。刘玉等描述了在没有铜盐的情况下，卤代芳基化合物与末端炔烃的偶联反应是如何高效进行的。使用离子液体的优点是可以通过萃取从催化剂-离子液体混合物中去除有机物，从而实现催化剂的循环利用。以PdCl₂(PPh₃)₂为催化剂，与[BMIm][PF₆]中的碱（1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐）结合，给出了偶联反应的最佳条件。使用微混合器，在120分钟到10分钟的连续流动条件下，反应时间显著减少，得到93%产率的产品31（方案14）。萃取31后，离子液体-催化剂混合物可在第二次运行中再次使用，效率略低（83%产率）。

方案14 微反应器中的Sonogashira耦合

以碘苯与丙烯酸丁酯的帕拉迪乌姆催化咪佐洛基-赫克反应为例，说明了离子液体-催化剂溶剂综合回收的进一步发展。微流动装置与微萃取系统相结合。以钯卡宾络合物33为催化剂，比其它催化剂如Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂更易溶于离子液体。该反应最初是在130℃下使用高粘度离子液体[BMIm][PF₆]在微混合器中进行的，结果只得到了较差的产率。将温度提高到150℃，并附加一根不锈钢管，50分钟内可获得87%的32。低粘度离子液体[BMIm][NTf₂]的应用使得双(三氟甲基磺酰)酰亚胺得到更高的转化率，在130℃反应50分钟得到97%–99%产率的32（方案15）。为了实现连续反应，微装置配备了微混合器和停留时间单元。此外，检测系统由附着在微流单元上的T形微混合器组成，以帮助产品提取。在反应和萃取之后，收集离子液体-催化剂混合物，并泵送回微流装置进行进一步反应。系统运行10h后，肉桂酸正丁酯32的收率达80%以上。

方案15 Mizoroki–Heck反应，连续操作–萃取和催化剂回收

Comer和Organ提出了一种简单实用的方法，将微反应器和微波辐射相结合，实现了均相催化反应速率的提高。流动反应器的基本设计包括一个不锈钢支架和一个与微波腔内毛细管相连的混合室。以Pd(PPh₃)₄为催化剂，4-碘-4-烯34和4-甲氧基硼酸35（Ar=4-MeOC₆H₄）之间的Suzuki-Miyaura偶联反应得到反应时间为28分钟的产物36（方案16）。有趣的是，在4-溴苯甲醛与苯基硼酸35（Ar=Ph）的偶联反应中，钯催化剂分解并在毛细管内形成一层薄膜。因此，在辐照过程中温度急剧升高，导致在4分钟内完全转化为二芳基产物37。然而，当碳酸钾作为碱时，催化剂不会分解，因此也不会形成金属薄膜。因此，反应在较低的温度下进行，转化率较低（38%）。此外，还报道了在微反应器的外部涂覆一层金薄膜以增强微波吸收。

方案16 Suzuki-Miyaura硼酸偶联

钯包被微柱体也可用于其它反应，例如复分解反应，与未包被微柱体中的反应相比，即使使用更高的微波功率，也能提高转化率。

此外，还引入了序贯微流技术和微波辐射相结合，利用一根毛细管产生化合物库，通过同一反应器通道，一个接一个地产生化合物。进行了一系列Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，以获得具有很好转化率的二芳基库。此外，还进行了流动平行合成，在微波辐照下，将试剂按顺序引入多毛细管反应器，以非常有效的方式提供二芳基化合物库。

Belder和Reetz最近报道了对映选择性催化和片上分析的结合。利用微芯片电泳和对映选择性催化相结合的方法快速分离（<1s）对映体，可以实现对映选择性催化剂的高通量筛选。通过对映体过量的直接芯片分析，筛选了38-39水解过程中的各种环氧化物水解酶突变体（方案17）。

方案17 环氧化物38的对映选择性水解及对映体过量的芯片分析

还报道了微反应器与在线LC-UV-MS系统的结合。这种技术可以快速（在线）优化反应条件。最近，通过改变分段流动中每个溶剂段的反应条件和分段的MALDI-MS分析，进一步实现了这一目标。

多相液/液反应

目前所讨论的催化反应是在一个微型反应器内的单一液相中进行的。最近，人们对利用液/液多相系统应用微反应器产生了兴趣。在微通道中，由于在界面处产生的力，不相容液体之间的接触界面可以遵循不同的流动模式。

根据混合装置的几何形状，可以在微通道中形成层流或分段流。以对硝基苯醋酸酯水解转化率的提高为模型研究了氟聚合物微反应器中分段流动的影响。我们将同样的概念应用到均相催化反应中，将不互溶溶剂引入产生分段流动的流动，而不是单一流动。因此，与传统方法相比，我们不仅能够提高各种Heck产物40的产率，而且还能够在使用分段流而不是单流时进一步改善结果（方案18）。

方案18 分段流动增强Heck反应

冈本等人演示了交替泵送成型分段流的使用，为使用相转移催化剂的两相有机反应提供更有效的混合和更高的产率。研究了以硫酸氢四丁基铵为相转移催化剂的丙二酸酯烷基化反应速率的提高。产率的提高表明，交替抽运法可用于此类反应。

在具有叉指通道的微混合器中，采用液/液过程将烯丙醇异构化为羰基化合物。在催化剂可溶的水层和基质和产物可溶的有机层之间生成乳液。筛选了过渡金属与水溶性膦配体库的配合物，研究了1-己烯-3-醇异构化为乙基丙基酮的反应。结果清楚地证明了耦合微器件在发现新型高效催化剂方面的有效性。近年来，在微反应器中采用分段流动合成了印迹聚合物。

多相催化

将连续流动系统与多相催化相结合是一个相对较新的想法，并且，在附加微波辐射的情况下，几种现代使能技术同时应用。

C-C偶联反应

过渡金属介导的C-C偶联反应和非均相催化氢化反应是有机合成中将这一概念转化为微器件的第一个例子。关键技术问题是催化剂在反应器中的布置，并提出了不同的解决方案。

在最初的研究中，将不对称salen型镍催化剂固定在氯甲基化聚苯乙烯树脂聚合物珠（41）上，并插入聚丙烯或玻璃制成的毛细管通道中，形成微反应器装置。树脂通过两端的玻璃棉保持在通道内，用注射泵插入底物（4-溴代苯胺42和格氏试剂43的溶液），反应混合物离开反应器后立即淬火。用气相色谱法对流动条件下的反应与间歇条件下的反应进行了比较。与间歇过程相比，最大的好处是发现在流动过程中反应速率提高了三个数量级，并且可以在不需要惰性气体气氛的情况下进行Kumada反应。在微反应器中使用氯甲基化聚苯乙烯树脂的缺点是由于溶剂引起的溶胀而造成堵塞的持续威胁，这是微反应器应用中常见的问题之一。因此，开发了另一种将该催化剂固定在二氧化硅上的方法。反应器装置由一个小反应器（25 mm×3 mm）组成，非膨胀催化剂通过两端的玻璃料保持在反应器内。产品44以高达68%的产率获得（方案19）。

方案19 聚合物负载催化剂41用于Kumada反应

在玻璃微反应器中，采用更宽的催化剂床层和额外的中心孔，研究了微波辐射下固体钯催化剂与Suzuki偶联反应的一般可行性。通过该端口，可以通过注射器操作催化剂对反应器进行充放电。该流动是由注射泵驱动的压力，注射泵已充入基质的预混合溶液。产量很好，可以定量。

采用Salen型催化剂与氯甲基化聚苯乙烯树脂进行Suzuki偶联反应，发现在已知的间歇过程中，磷化氢配体不需要，在几分钟内即可方便地转化。在另一项研究中，硼硅酸盐毛细血管被纳米级的钯微晶所覆盖，在几分钟内，通过微波辐射，Suzuki的转化率和Heck反应都达到了很好的效果。

最近发表了一项详细的研究，比较了在批次和微波辐射支持的连续流动条件下合成的Suzuki产品库。采用微胶囊化钯催化剂（Pd EnCat）与乙酸四丁酯在乙醇中进行反应。

氢化作用

在微型反应器中使用固体催化剂的概念被成功地应用于一个重要的三相体系催化加氢。该系统充分利用了界面相互作用最大化的优点，在较短的停留时间内实现了良好的转化。烯烃、炔烃或苄基醚的各种加氢反应都表现出很高的反应性和产率以及很好的化学选择性。催化剂无浸出现象，重复使用时活性稳定。催化剂在反应器内表面的有效固定化是使用“聚合物嵌段”（PI）方法进行的。首先，在通道（45）的玻璃壁上引入氨基。微胶囊化钯的胶体溶液通过反应器将催化剂固定在氨基（46）上。最后，将反应器加热至200℃，使聚合物交联（方案20）。最近，这一策略被成功地应用于作为微反应器的熔融石英毛细管，而不是更昂贵的商业设备，使得这一应用更容易获得。催化剂固定化与其他金属或分子催化剂，如钌，铂或三氟化钪是可能的，使未来的合成研究这项工作具有很高的潜力。

方案20 固定化Pd催化剂46用于微反应器加氢

3、结论

近年来，微反应器技术已经开始在实验室和工业规模上影响化学加工的概念，这一点越来越明显。在过去的几年里，实验室研究人员已经收集到证据，证明微反应器技术可以成功地应用于几乎所有的有机化学领域。这项新技术的最大优点被认为是更高的产率和选择性，更有效地利用资源（对环境友好）和更强大的反应控制（避免爆炸，使等温线反应控制成为可能）。这就打开了通向优雅的组合反应器布置的通道，包括在线分析设备或涂有多相催化剂的微通道，同时最大限度地利用了微反应器增强的表面体积比。随着这一领域的研究不断增长，可以预期，人们对成功的项目和出版物数量的兴趣会越来越大。

参考文献（略）

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