微流控芯片产业化研究
越来越多的3D打印技术正迅速进入这一领域研究人员的视野,成为广义微流控芯片的重要组成部分。
3D打印技术至少会在两个方面对微流控芯片造成影响,一是芯片制备,二是生物打印。
一般 3D 打印已有能力制造出有很高分辨率, 结构复杂的芯片,制作时间很短,单元操作简单,易学易用。 因此有可能成为现有芯片制作方法的重要补充甚至挑战,而被不同应用领域,特别是生物医学领域的研究人员所接受。 目前通用的芯片制作过程涉及到涂胶、曝光、显影、腐蚀、去胶、等离子体清洗和封接等步骤,耗时过长,其中若干步骤还需要人工操作,严重影响加工精度,一旦精度要求偏高(例如,<10μm),工艺困难加剧,成本骤增。 在很多情况下, 如用 3D 打印制作,时间可大大缩短,芯片会高度重复,一些重要参数,诸如成本,材料,分辨率和速度等都可尽量优化,以达到最佳结果。 现在已可在 3D 打印机上打印各种结构而不增加制作的复杂性和时间,例如, Spivey 等已打印出一种有复杂几何结构,通量很高,微米量级的微流控芯片,用于酵母的单细胞分析和抗衰老研究。
在基于微流控芯片的细胞-组织-器官研究领域,3D生物打印更需引起重视。 3D生物打印可为细胞 和生物材料设计特别的空间布局,重现复杂的细胞结构。 用生物 3D 打印能为客户定制用于组织再生的支架或者把生物材料(如 DNA, 细胞)图案化 ,特别是,它还可用不同的打印头打印不同的材料, 比如不同的细胞微环境。 一般而言,常规的PDMS芯片不能形成复杂几何结构的器官芯片,但3D 生物打印可用全功能水凝胶打印出微通道,让细胞在这种微通道内培养,进而在体外形成 “ 血管”。 Bertassoni 等对细胞生存能力测定表明, 在体外通道内培养的细胞比在普通水凝胶中培养的要好。 罗勇等用自行研发的生物相容性好,性状稳定的 3D 生物墨水,在自行改制的 3D 生物打印机上成功打 印出 Mcf-7 细胞,活性可达 85% ,为动物组织的打印创造了条件。 从现有的结果来看,生物打印的微芯片能创造更接近于体内的微环境,有利于细胞的生存和分化。
微流控芯片相关产业的急剧增长已是不争的事实。 Yole2015 年 9 月的报告指出, 2015 年微流控芯片产业的产值应为 25. 6 亿美元, 到 2020 年将会达到 59. 5 亿美元, 年增长率为 18% ,主要增长点是 医/ 药学研究和即时诊断。 仅在液滴微流控芯片领域,已涌现出诸如从事基因测序样本制备的 Illumina, 从事集成流路生产的 Fluidigm,生产数字 PCR 仪的 Rain Dance 和老牌的 Bio-Rad 等公司,其中有的已经上市。 中国也已有很多微流控芯片公司面世,虽然大都还处于小微规模。 受精准治疗等概念的影响, 陆续出现了一批以即时诊断为主攻方向的小型公司,深圳微点生物技术股份有限公司近期已在新三板挂牌上市。 在原大连团队的成员中,已建立包括北京的百康芯生物在内的多家公司,他们成功地实现了融资,并开始商品化生产。
近年来, POCT 技术一改其以发展中国家为主要对象的定位,开始向发达国家的正规医院渗透。 德国莱比锡管理学院学术院长 Wilfried von Eiff 说, 他们曾随机检查了两个基层医院的检验科使用 POCT 技术的结果, 并将其和中心实验室的相应结果对比, 证明 POCT 技术能提高医疗质量, 改善预后, 降低 医疗成本。 而在当地的急救中心, 他们更看到了因广泛采用 POCT 技术而带来的避免拥挤, 减少候疹时间, 降低费用等优点 。 最近, 两个体外诊断的重要公司 Bio-Rad 和 Illumina 宣布合作, 共同寻求单细胞基因组测序的全面解决方案, 一个双赢的合作使 Bio-Rad 能重新使用他们的液滴技术进入一个 新的极有前景的应用领域, 而 Illumina 则可进一步推进他们的下一代测序平台。 Yole 期待在未来几年 这一领域将会有大的突破。
即使是在更晚形成的器官芯片领域,产业化的进程也在迅速推进。 Oxford 的 CN Bio 公司用装有 12 个微型肝脏的芯片做药物的毒性试验, 目前一个单元的价格是 $ 22000, 而做同样的试验,小鼠的价格为 $ 50000 ~ $ 1000000; Harvard 的 Emulate 公司在做肺芯片试验,发现如果在气路中有细菌存在, 装置就会发生像流感一样的症状;Emulate 还在和 Sony Biosciences 合作, 研究生产器官芯片“光盘”, 让 一个光盘代表一个器官, 再把所有的 15 个光盘连起来, 构成一个“人体芯片”;Berkeley 的 Kevin Healy 等在做心脏芯片, 他们和 Emulate 公司一样,采用病人的成人多功能干细胞, 将其诱劝回它们的胚胎状态,然后再将它们发展成不同的组织或器官,并由此构建“病人芯片”,因为所有的芯片器官都来自于同一个病人, 因此有可能在芯片上做更为精准的剂量和毒性试验。
总之,微流控芯片作为当代极为重要的新兴科学技术平台和国家层面产业转型的潜在战略领域,正 处于一个非常重要的发展阶段,值得引起广大学术界和产业界人士及青年学生的高度重视。
（文章节选自:微流控芯片的研究及产业化-林炳承 转载仅供参考学习及传递有用信息，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除）