微流控芯片在组织与器官仿生芯片的应用研究

微流控芯片内单元构件的尺度使它有可能同时容纳分子、细胞、仿生的组织,甚至器官,而芯片特殊的操控体系又使它能同时测量物理量、化学量和生物量,因此,微流控芯片已被业界公认为当今对哺乳动物细胞及其微环境进行精准操控的主流平台,而细胞是生命存在的基础。

本世纪第一个十年的后期,哈佛大学 Ingber 等开展了一系列芯片器官的研究工作,并于 2010 年发 表了关于芯片肺的代表性的文章。 2011 年 9 月 16 日,美国总统奥巴马亲自宣布启动由 NIH,FDA 和 国防部牵头,1. 4 亿美金的基于芯片器官的“微生理系统研究项目” ( Microphysiological system, MPS system),“以确保美国未来 20 年在新药发现领域的全球领先地位”,并认为,“仿生微流控芯片”能够以令人难以想象的幅度降低新药发现的成本和周期,给新药开发带来一次革命 。 项目自 2012 年启动, 经费在此后的执行过程中被不断追加,哈佛、MIT、UC Berkley、Cornell 等十余个名校团队承担了其中的 主要工作。

差不多在同一个时间段,中国科学院大连化学物理研究所的微流控芯片团队先后在微流控芯片上完成了一系列的细胞培养,多种细胞的共培养和三维共培养 ,兔软骨组织培养 ,以及带有肝微粒体的药物代谢等工作,进而于2010年 10 月的香山会议上正式提出并启动微流控芯片仿生组织-器官的研究。

组织-器官芯片是继细胞芯片之后一种更接近仿生体系的模式。 组织-器官芯片的基本思想是设计一种结构,可包含人体细胞、组织、血液、脉管,组织-组织界面以及活器官的微环境,或者说,在一块数平方厘米的芯片上模拟一个活体的行为, 并研究活体中整体和局部的种种关系,验证以至发现生物体中体液的种种流动状态和行为。

微流控组织-器官芯片可被看成是一个由微流控芯片组建的仿生实验室,它提供了一种在相对简单的生物体体外对极其复杂的生物体体内开展模拟研究的途径。 如果我们对实际问题的把握足够准确,而物理抽象过程又尽可能合理的话,对于类似于药物毒性,个性治疗这样的困惑现代制药工业和现代临床医学的瓶颈问题, 芯片上的仿生实验无异于一种天赐良机。 “实际问题物理化,物理模型数学化”,以偏微分方程为代表的数学模拟曾经在解决一系列重大科学技术问题上作出了不可磨灭的贡献,类似于仿生模拟这样的专一性芯片实验室的出现,实际上可能催生另一种重要的研究模式,也即:“实际问题物理化,物理模型芯片化”。

在物理模型确定后,首先要做的是在芯片上构建生理模型并对它进行表征。 以 Ingber 等的以芯片 肺为例 ,从人的气孔中取出细胞, 置于膜的前部培养, 而将人肺血管内皮细胞置于同一膜的背部培养, 其间有介质流过, 由此构建了一个组织-组织界面。 此后,他们又设计了一个由弹性橡胶做成的侧孔, 施加了循环的负压, 使处于中间的膜及其两侧的细胞按人呼吸的频率不断舒张和收缩。 这样,他们就把两种或两种以上的组织放在一起, 实际上是创造了一个生理环境, 使这些细胞能显示出其在人体内相似的功能,因此具备了人工器官的基本特征。

为进行不同阶段的药物试验, 还需要在生理模型的基础上构建病理模型,并对病理模型进行表征。 21 世纪初期,大连化学物理研究所微流控芯片团队组织-器官芯片的研究工作迅速向大连医科大学扩散,形成广义大连团队的重要一极。 王琪等以微流控肺器官技术为基础开展了肺部慢性炎症向肺癌转化的研究,他们构建了用于香烟致气管炎-癌转化机制研究的微流控芯片仿生模型,研究香烟再暴露致慢性炎症支气管上皮细胞恶性转化的分子机制,进而应用芯片仿生气道模型研究巨噬细胞在香烟致支气管上皮细胞炎-癌转化中的作用和分子机制,取得了重要进展 ;林洪丽等先后用微流控芯片技术构建仿生肾小管模型,体外模拟蛋白尿诱导肾小管上皮细胞鄄间充质转分化,构建肾小管鄄间质-微血管仿生模型,再现急性肾损伤后肾小管、微血管病理改变过程,进而利用仿生肾小球芯片模型,模拟高血压状态下肾小球高灌注、高滤过、高跨膜压微环境,展现流体因素对细胞蛋白的分布及表达的影响 ;刘婷娇则着重于微流控肿瘤芯片的研究,分别构建了肿瘤细胞三维共培养模型,肿瘤多器官转移的模型及肿瘤诱导血管新生模型并开展了一系列的研究。

当然,所有的器官都不可能脱离身体的其他部位而孤立存在,因此最终我们必需考虑人体这个整体。 大连微流控芯片团队的另一极,大连理工大学药学院罗勇等构建了一个有高集成度的三维组织-器官微流控芯片系统, 用于药物研发中的临床前试验。 该芯片系统由多种模块自上而下依次叠加构成, 集成了肠、血管、肝、肿瘤、心、肺、肌肉和肾等细胞或组织,并有“消化液”,“血液”和“尿液”贯穿其中。 被测试药物由蠕动泵注入“消化液”,被“肠”吸收,通过“血管”,被“肝”代谢,药物及其代谢物再通过 “血管”扩散进入“血液”,与“肿瘤”一起孵育,再行分配到“心”、“肺”和“肌肉”,最后,经“肾”进入“尿 液”排出。 他们进一步利用该组织鄄器官芯片系统测定了多种药物的吸收,分布,代谢和消除数据, 绘制了药时曲线, 评价了毒性和活性, 并与现有动物试验结果比对,证明了二者的基本一致性。 这一模型的初步实验结果表明,多组织、器官集成的微流控芯片具有部分代替小白鼠功能的潜在可能, 是开展微流控芯片药学研究的重要平台,特别是,对于诸如抗辐射试剂和抗病毒试剂这类通常难以在生物实体 上开展试验的药剂,芯片器官的出现更无疑是一个天赐良机。

（文章节选自: 微流控芯片的研究及产业化 作者：林炳承 科学网科学网转载仅供参考学习及传递有用信息，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除）